近年來，免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）給癌癥患者帶來了新希望。已被批準用于黑色素瘤、腎癌、頭頸癌、膀胱癌等多種腫瘤的臨床治療，在肺癌治療中更是取得突破性進展，是目前最常用的免疫治療方案。然而，只有少數患者對免疫療法有持久的反應，其原發性耐藥仍然是主要障礙。

腸道微生物組已成為塑造腫瘤免疫監視和增強 ICI 療效的關鍵因素。秘魯的卡姆果（Myrciaria dubia），也稱為 Camu-camu（CC）是一種亞馬遜漿果，含有豐富的維生素 C、花青素類物質，已被證明可以通過增加腸道中嗜粘液桿菌（A.muciniphila）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）的豐度，對小鼠的肥胖和相關代謝紊亂發揮保護性作用。

來自加拿大蒙特利爾大學研究中心的Bertrand Routy團隊在Cancer Discovery上發表了題為 A natural polyphenol exerts antitumor activity and circumvents anti-PD-1 resistance through effects on the gut microbiota 的研究性論文，發現卡姆果可改變腸道菌群組成，增強抗腫瘤活性和抗 PD-1 應答。同時發現，卡姆果中富含的栗木鞣花素（castalagin），是其發揮抗腫瘤功效的主要生物活性分子。

題圖來源：Cancer Discovery

研究內容

卡姆果的抗腫瘤活性依賴于微生物組，并規避 anti-PD-1 耐藥性

為了評估卡姆果口服補充劑的抗腫瘤效果，接種 MCA-205 肉瘤（ICI 敏感）的小鼠每天接受卡姆果（CC）口服灌胃，并每 3 天腹腔注射抗 PD-1 或抗 PD-1 的對照（IsoPD-1）。結果發現，與水/IsoPD-1 相比，CC/IsoPD-1 和水/PD-1 的治療效果相似，而CC 和 PD-1 的組合可以進一步抑制腫瘤生長。

在此基礎上，研究者進一步檢測了 CC 的抗腫瘤作用是否取決于腸道微生物群。在小鼠接種 MCA-205 肉瘤后的 14 天內，他們使用來自用或者不用 CC 治療的小鼠糞便樣本對無菌小鼠進行糞便微生物群移植（FMT），發現只有來自 CC 處理后的小鼠糞便移植可以進一步改善了 PD-1 活性。這些實驗表明 CC 的抗腫瘤活性是具有微生物依賴性的。

題圖來源：Cancer Discovery

卡姆果增加了微生物組的多樣性，并有益地改變了微生物組的組成

為了闡明卡姆果對腸道微生物組組成的影響，研究者在用 CC 治療的 MCA-205 小鼠模型中表征了微生物群組成。與水/IsoPD-1 相比，CC 治療組中，α 多樣性增加。差異豐度分析表明，與對照組相比，CC 組中的瘤胃球菌屬水平的比例更高。

同時，在 E0771 腫瘤模型中使用 16S rRNA 測序對腸道微生物組進行分析顯示，與水/PD-1 對照組相比，在 CC/PD-1 處理組小鼠中，瘤胃球菌科 UBA1819、Turicibacter、Parasutterella、Ruminococcus、A. muciniphila 以及 Christensenellaceae R-7 和 Oscillospiraceae UCG-005 均有所增加。總之，這些結果表明，CC 誘導了腸道微生物群組成的變化。

題圖來源：Cancer Discovery

卡姆果的抗腫瘤活性依賴于 CD8+ T 細胞并與免疫原性細菌種類相關

接下來，研究者通過流式細胞術，在腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）內，表征 CC 的免疫增強作用。

在沒有進行糞便微生物群移植的 MCA-205 模型中，分析顯示與水/IsoPD-1 相比，在顯示抗腫瘤活性的三組處理（CC/IsoPD-1、CC/PD-1 或水/PD-1）中，CD8+/Foxp3+CD4+T 細胞增加。研究者進一步檢測了 TIL 的亞群，發現與水/IsoPD-1 相比，CC/IsoPD-1 增加了中央記憶 CD8+ T 細胞的比例。

為了驗證與 CC 相關的抗腫瘤活性是由 CD8+ T 細胞介導的，研究者在 MCA-205 小鼠中，施用抗 CD8+單克隆抗體以消耗 CD8+ T 細胞亞群，同時結合 CC 口服灌胃。結果顯示，與 CC/IsoCD8+（對照）相比，使用 CC 和抗 CD8+單克隆抗體的小鼠腫瘤生長增加，表明 CC 的微生物組介導的作用是具有 CD8+ T 細胞依賴性的。

題圖來源：Cancer Discovery

卡姆果中的多酚物質 Castalagin，具有抗腫瘤作用

接下來，研究了卡姆果的微生物組依賴性抗腫瘤活性的生物活性分子。使用高效液相色譜（HPLC），根據其分子極性從 CC 中分離出原始提取物，發現栗木鞣花素（castalagin）與 CC 的抗腫瘤作用相關。在 MCA-205 和 E0711 小鼠腫瘤模型中，單獨使用栗木鞣花素（castalagin），或與 PD-1 組合使用時，均獲得了類似的腫瘤抑制作用。

題圖來源：Cancer Discovery

接下來，研究者通過 MCA-205 模型中的 16S rRNA 微生物組，分析了 castalagin 對 SPF 小鼠微生物組的影響。分析結果表明，castalagin 導致了 Ruminococcaceae UBA1819、A. muciniphila、Ruminococcus、Blautia 和 Alistipes 的富集。

Castalagin 的全身免疫作用是 CD8+ T 細胞依賴性的

接下來，研究者檢查了 castalagin 是否也可以重現 CC 的全身免疫反應。

首先，MCA-205 小鼠中的實驗證實，castalagin 上調小鼠 TIL 中的 TCM CD8+ T 細胞。其次，腫瘤的免疫熒光染色進一步表明，與水/IsoPD-1 相比，castalagin/IsoPD-1 組中 CD8+/CD4+Foxp3+T 細胞的比例增加。

再次，通過 RNA 測序進行腫瘤轉錄組分析，觀察到與水/IsoPD-1 對照組相比，castalagin/IsoPD-1 組中的相關基因通路上調，包括抗原加工和呈遞、T 細胞受體信號通路以及 NF-kappa B 信號通路與發炎的腫瘤微環境相關。

最后，研究者觀察到，castalagin 組小鼠引流淋巴結中 CFSElow CD8+ T 細胞的比例低于對照組，相應的殺傷百分比更高，這同樣表明了 castalagin 的 CD8+ T 細胞依賴性機制。

題圖來源：Cancer Discovery

Castalagin 可以規避抗 PD-1 耐藥性

研究者使用來自 4 名 ATB 治療（服用抗生素并接受免疫治療）的非小細胞肺癌 NR 患者的糞便，移植到無菌小鼠中，在糞便移植后測試了 castalagin 的治療效果。

結果顯示，單獨使用 castalagin 能夠發揮抗腫瘤活性，還可以促進對抗 PD-1 治療的響應。使用 16S rRNA 對糞便移植實驗的糞便樣本進行分析，與水對照組相比，castalagin 處理增加了 Ruminococcus、Alistipes、Christensenellaceae R-7 組和 Paraprevotella 的相對豐度，而 Lachnosclostridium 減少。

題圖來源：Cancer Discovery

Castalagin 與布氏瘤胃球菌結合并促進抗腫瘤反應

在腸道中，castalagin 被水解成柑花素和鞣花酸，而鞣花酸又被腸道細菌進一步轉化為尿石素。但在腫瘤小鼠模型中，使用其異構體 vescalagin 或其下游代謝物柑花素、鞣花酸和尿石素均未觀察到抗腫瘤作用。這一結果表明，腸道細菌對 castalagin 的代謝可能是微生物群組成轉變所必需的。

對 castalagin 進行熒光標記，并使用熒光顯微鏡觀察，發現 castalagin 雖沒有被布氏瘤胃球菌內化，但仍與細胞包膜相關。并且研究人員進一步發現，在 MCA-205 腫瘤的無菌小鼠模型中，布氏瘤胃球菌或 castalagin 單獨的口服補充劑都沒有效果，而兩者的組合顯示出抗腫瘤活性。

題圖來源：Cancer Discovery

總結

本研究首次表明，從卡姆果中分離出的多酚物質 castalagin，可以通過與有益的腸道細菌布氏瘤胃球菌結合，發揮抗腫瘤作用。此外，在臨床前 ICI 耐藥模型中，使用 castalagin 可以重新建立抗 PD-1 的功效，促進了抗癌反應。

這些研究結果為未來在癌癥患者中使用 castalagin 作為免疫檢查點抑制劑藥物的補充這項臨床試驗鋪平了道路，為提高和延長免疫療法的功效提供了新的策略。

或許你也好奇卡姆果長啥樣？（圖片來源：站酷海洛）

參考資料：

DOI: 10.1158/2159-8290.cd-21-0808

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