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北大最新研究實錘！哪怕攜帶阿爾茨海默病高風(fēng)險基因，堅持5個簡單習(xí)慣竟能讓大腦年輕5歲！

撰文：靜心

隨著中國老齡化進(jìn)程加速，認(rèn)知障礙（CI）已成為威脅老年人生活質(zhì)量的關(guān)鍵公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。載脂蛋白E（APOE）基因是阿爾茨海默病（AD）最重要的遺傳風(fēng)險因子，但遺傳因素并非認(rèn)知健康的唯一決定變量。大量研究表明，規(guī)律運動、均衡膳食、認(rèn)知刺激及社會參與等健康生活方式可顯著延緩認(rèn)知衰退，然而這類保護(hù)性因素與APOE基因型的交互效應(yīng)在中國人群中尚未明確。

近日，北京大學(xué)姚堯等研究人員在" Alzheimer's & Dementia"期刊上發(fā)表了一項研究[1]，基于全國性隊列數(shù)據(jù)，首次量化了APOE基因型與健康生活方式對中國老年人認(rèn)知健康壽命的獨立及聯(lián)合效應(yīng)，為“基因-環(huán)境”交互作用在認(rèn)知衰老中的動態(tài)平衡提供了中國人群證據(jù)。

圖1：文章發(fā)于《Alzheimer's & Dementia 》

健康生活方式能否逆轉(zhuǎn)中國老年人的基因劣勢？

理解遺傳因素與生活方式對認(rèn)知健康的交互作用對提升晚年生活質(zhì)量至關(guān)重要。本研究聚焦中國老年人群體，分析了APOE基因型與健康生活方式對其CI相關(guān)預(yù)期壽命的聯(lián)合影響。中國作為全球癡呆癥患者數(shù)量最多的國家，其疾病負(fù)擔(dān)正持續(xù)攀升。

APOE基因是年齡相關(guān)性認(rèn)知障礙的核心遺傳風(fēng)險因子，其中ε4等位基因與早期淀粉樣蛋白β（Aβ）異常沉積密切相關(guān)，尤其ε4純合子風(fēng)險更高；而ε2等位基因則表現(xiàn)出潛在保護(hù)效應(yīng)。值得注意的是，APOE基因型效應(yīng)存在種族差異——盡管ε4在非洲裔人群中更常見，但其與AD的關(guān)聯(lián)強度在非西班牙裔白人中更顯著；ε2的保護(hù)作用則在不同性別和種族中呈現(xiàn)差異性表現(xiàn)。然而，現(xiàn)有研究極少納入亞洲人群，尤其是缺乏針對東亞老年人群的大規(guī)模縱向分析。

健康生活方式被證實可延緩認(rèn)知衰退并降低癡呆風(fēng)險，但其與APOE基因型的交互效應(yīng)仍存爭議。盡管美國研究表明健康行為可延長壽命并推遲癡呆發(fā)病，但此類研究多聚焦發(fā)達(dá)國家群體，鮮少涉及中國等中低收入地區(qū)。

鑒于中國癡呆癥患病率持續(xù)上升，明確健康生活方式對中國老年人認(rèn)知健康的保護(hù)作用，可為制定本土化干預(yù)策略提供關(guān)鍵依據(jù)。本研究基于中國健康長壽縱向調(diào)查（CLHLS）的15年隨訪數(shù)據(jù)，首次系統(tǒng)評估了APOE基因型與健康生活方式對中國老年人認(rèn)知健康壽命的獨立及聯(lián)合影響，填補了該領(lǐng)域的研究空白。

基因“設(shè)限”，生活方式“破限”：

健康習(xí)慣如何為中國老人“護(hù)腦”？

本研究基于CLHLS的15年隨訪數(shù)據(jù)，系統(tǒng)評估了健康生活方式與APOE基因型對中國老年人認(rèn)知健康壽命的交互影響。研究共納入6448名65歲及以上參與者，通過唾液樣本檢測確定APOE基因型，并根據(jù)基因型將參與者分為三組：ε3純合子（68.0%）、ε2攜帶者（14.2%）和ε4攜帶者（17.8%）。

研究考慮了五個與認(rèn)知功能密切相關(guān)的健康生活方式因素，并根據(jù)參與者符合的健康生活方式因素數(shù)量，將其分為健康、中等、不健康三組。

● 不吸煙（當(dāng)前不吸煙或戒煙超過10年）；

● 不飲酒（從未飲酒或戒酒超過10年）；

● 理想飲食（每日攝入至少5類12種指定食物）；

● 規(guī)律運動（每日參與體育活動或戶外活動）；

● 積極參與認(rèn)知訓(xùn)練活動（每周至少進(jìn)行兩次閱讀、社交或棋牌活動）。

研究結(jié)果顯示（如圖2），APOE基因型與健康生活方式對認(rèn)知狀態(tài)轉(zhuǎn)換具有獨立影響。在15年的隨訪期間，與ε3純合子相比，ε4攜帶者從認(rèn)知健康狀態(tài)（CH）轉(zhuǎn)變?yōu)镃I的風(fēng)險增加了23%（HR=1.23）。而ε2攜帶者從CH轉(zhuǎn)變?yōu)樗劳龅娘L(fēng)險則降低了12%（HR=0.88）。

同時，健康生活方式表現(xiàn)出顯著的保護(hù)效應(yīng)。與擁有0-1個健康生活方式因素的參與者相比，擁有4-5個健康生活方式的參與者從CH轉(zhuǎn)變?yōu)镃I的風(fēng)險降低了27%（HR=0.73），從CH轉(zhuǎn)變?yōu)樗劳龅娘L(fēng)險降低了43%（HR=0.57），從CI轉(zhuǎn)變?yōu)樗劳龅娘L(fēng)險降低了63%（HR=0.37）。相反，從CI轉(zhuǎn)變?yōu)镃H的概率則增加了73%（HR=1.73）。

進(jìn)一步的分析表明（圖3），無論APOE基因型如何，健康生活方式對認(rèn)知狀態(tài)轉(zhuǎn)換的影響均保持一致。重要的是，與APOE基因型相比，健康生活方式對認(rèn)知健康壽命的影響更為顯著。特別是在女性中，健康生活方式對認(rèn)知健康壽命的延長作用更為明顯。以65歲為例，擁有4-5個健康生活方式的女性相比0-1個組，其認(rèn)知健康預(yù)期壽命延長了5.26年。

鑒于中國癡呆癥負(fù)擔(dān)的持續(xù)加重，本研究為制定以生活方式干預(yù)為核心的公共衛(wèi)生策略提供了關(guān)鍵證據(jù)。研究強調(diào)，即使存在APOE ε4等遺傳風(fēng)險，堅持健康的生活方式仍能顯著延緩認(rèn)知衰退并延長認(rèn)知健康壽命。

圖2：APOE基因型、健康生活方式因素數(shù)量和社會人口學(xué)特征對各認(rèn)知狀態(tài)轉(zhuǎn)換的調(diào)整后風(fēng)險比

圖3：65歲研究人群預(yù)期壽命按不同APOE基因型及健康生活方式因素數(shù)量分列的男女對比分析：（A）不同APOE基因型男性，（B）不同APOE基因型女性，（C）不同健康生活方式因素數(shù)量男性，（D）不同健康生活方式因素數(shù)量女性。APOE：載脂蛋白E

健康生活方式可延緩認(rèn)知衰退，

比基因更重要！

本研究基于中國大規(guī)模老年隊列的縱向追蹤數(shù)據(jù)，系統(tǒng)揭示了APOE基因型與健康生活方式對認(rèn)知軌跡及預(yù)期壽命的交互作用機制。研究證實，健康生活方式對認(rèn)知狀態(tài)轉(zhuǎn)換具有獨立于遺傳背景的普適性保護(hù)效應(yīng)，其作用強度顯著超越APOE基因風(fēng)險，為認(rèn)知障礙防控提供了不依賴遺傳背景的干預(yù)新范式。

基因?qū)用娣治鲲@示，APOE ε4等位基因攜帶者較ε3純合子發(fā)生CH向(CI轉(zhuǎn)化的風(fēng)險增加23%，與經(jīng)典遺傳學(xué)模型一致。但值得注意的是，ε2等位基因雖未降低CI發(fā)病風(fēng)險，卻顯著延長了總預(yù)期壽命及CH狀態(tài)持續(xù)時間，這種矛盾現(xiàn)象可能源于ε2對心血管系統(tǒng)的保護(hù)性效應(yīng)間接帶來的生存優(yōu)勢，而非直接干預(yù)認(rèn)知衰退通路。

健康生活方式對認(rèn)知健康的保護(hù)作用呈現(xiàn)三大特征：

● 效應(yīng)量顯著超越遺傳因素。擁有4-5個健康生活方式的參與者，CH轉(zhuǎn)CI風(fēng)險降低27%，CH轉(zhuǎn)死亡風(fēng)險降低43%，CI轉(zhuǎn)死亡風(fēng)險降低63%，同時CI轉(zhuǎn)CH恢復(fù)概率提升73%。

● 效應(yīng)一致性突破基因型界限。盡管ε4攜帶者在絕對風(fēng)險改善幅度上略低于其他組別，但健康生活方式的保護(hù)效應(yīng)在各基因亞型中均保持統(tǒng)計顯著性。

● 性別差異凸顯干預(yù)價值。女性從健康生活方式中獲得的CH預(yù)期壽命增益（5.26年）顯著高于男性（4.78年），這種差異可能與女性對生活方式干預(yù)的依從性或生理反應(yīng)機制相關(guān)。

然而，本研究也存在局限性：自報健康數(shù)據(jù)存在潛在回憶偏倚，但經(jīng)嚴(yán)格驗證的CLHLS問卷將數(shù)據(jù)缺失率控制在1%-3%；兩年期認(rèn)知評估可能低估干預(yù)效應(yīng)，但通過月度轉(zhuǎn)換率模型校正后結(jié)果穩(wěn)健；健康志愿者效應(yīng)輕微（拒絕率<2%）；針對飲酒與認(rèn)知關(guān)系的復(fù)雜性，采用10年戒酒期限標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險分層。

同時，本研究為亞洲老齡化社會提供重要啟示：在基因背景無法改變的前提下，推廣健康生活方式可作為延緩認(rèn)知衰退的普適性策略。政策制定者應(yīng)將多維度健康促進(jìn)計劃納入老年健康體系，醫(yī)療系統(tǒng)需建立認(rèn)知障礙早期篩查與生活方式干預(yù)的整合服務(wù)模式。鑒于CI絕對患者數(shù)可能因壽命延長而增加，需同步加強認(rèn)知康復(fù)資源儲備與長期照護(hù)體系建設(shè)。

參考文獻(xiàn)

[1] Ren L, Hu F, Walsh S, et al. Healthy lifestyle factors outweigh influence of APOE genetic risk on extending cognitively healthy life expectancy among Chinese older adults: evidence from a nationwide cohort study[J]. Alzheimer's & Dementia, 2025, 21(4): e70090.

責(zé)任編輯：夢琳

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