上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
阿爾茨海默病（AD）是一種破壞性的神經退行性疾病，其特征在于認知功能的逐漸衰退，包括學習、記憶和語言處理能力。隨著全球老齡化的加劇，迫切需要能夠減緩或阻止阿爾茨海默病進展的療法。
細胞外的 β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和神經元內的神經原纖維纏結（NFT）是阿爾茨海默病患者大腦中的兩個病理特征，它們都會造成嚴重的神經元損傷，并導致認知障礙。目前，只有少數幾種獲得美國 FDA 批準的抗淀粉樣蛋白單克隆抗體（侖卡奈單抗、多奈單抗）可用于早期阿爾茨海默病的治療。但這兩種療法均在減輕淀粉樣蛋白負擔和緩解早期癥狀方面顯示出療效，而對疾病進展的影響效果一般，這表明僅針對 Aβ 不足以應對阿爾茨海默病的進行性特征。
增強內在神經保護通路的基因療法，為減緩神經退行性病變和防止認知能力進一步下降，提供了一種很有前景的新策略。
近日，加州大學圣地亞哥分校的研究人員在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發表了題為：Neuron-targeted caveolin-1 overexpression attenuates cognitive loss and pathological transcriptome changes in symptomatic Alzheimer’s disease models 的研究論文。
該研究表明，利用 AAV9 向神經元靶向遞送 Caveolin-1，可減輕已出現癥狀的阿爾茨海默病小鼠模型中的認知喪失和病理轉錄組變化。
阿爾茨海默病（AD）是一種破壞性的神經退行性疾病，其特征為突觸逐漸喪失和認知能力下降。增強內在神經保護通路的基因療法，為減緩神經退行性病變和防止認知能力進一步下降提供了一種很有前景的策略。
小窩蛋白-1（Caveolin-1，Cav-1）是一種膜脂支架蛋白，它在質膜微結構域中調節多種促生長和促存活的信號通路。此前，該團隊發現，將 AAV9-Synapsin 促進的 Cav-1（
SynCav1） 遞送至無癥狀期阿爾茨海默病小鼠模型體內，可保持其認知功能以及與海馬長時程增強相關的神經營養信號傳導。然而，SynCav1 在阿爾茨海默病出現癥狀階段的治療潛力尚未得到測試。
因此，在這項新研究種，研究團隊在兩種具有淀粉樣蛋白病理特征的阿爾茨海默病臨床前模型（PSAPP 小鼠和 APPKI 小鼠）中，對癥狀出現時給予海馬體
SynCav1遞送的效果進行了探究。
研究結果表明，在 PSAPP 小鼠和 APPKI 小鼠出現癥狀的年齡階段給予
SynCav1，始終能保持其海馬體依賴性記憶能力。轉錄組分析表明，PSAPP-
SynCav1小鼠的轉錄譜與同齡野生型小鼠相似。GO 富集分析表明，在 PSAPP-
SynCav1小鼠中，神經退行性病變特異性通路下調，而突觸和認知相關通路上調。
在 PSAPP 小鼠出現癥狀階段直接向其大腦海馬體遞送 SynCav1 可保護其學習和記憶能力
在體外實驗中，轉染了
SynCav1的小鼠原代皮質神經元表現出 p-CaMKII 和 p-CREB 表達水平的升高，這表明
SynCav1可能通過增強神經元和突觸的活性來保護中樞神經系統 （CNS） 。
此外，活動依賴性神經保護蛋白（ADNP）被確定為可能介導
SynCav1對認知的神經保護作用的候選蛋白。亞細胞膜分離顯示，
SynCav1保留了位于膜脂筏的垂體腺苷酸環化酶激活多肽 I 型受體 （PAC1R） ，這是一種已知的 ADNP 表達調控因子。
這些發現共同表明，AAV 基因療法
SynCav1是治療阿爾茨海默病的一種獨特且有前景的候選基因療法。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02258-z
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