在生物醫學領域，被稱為“基因剪刀”的CRISPR基因編輯技術一直備受關注，用它修復一切遺傳性疾病更是愿景。

近日，全球首例個性化CRISPR基因編輯療法成功應用于一名患有罕見遺傳性疾病的嬰兒，為單個患者量身定制基因編輯療法，讓我們離上述愿景更近了一步。

該案例5月15日發表在了《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上。

接受首例個性化CRISPR基因編輯療法的嬰兒 ｜ Children’s Hospital of Philadelphia

為他量身定制一種療法

這名嬰兒叫KJ，他患有嚴重的代謝疾病——氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏癥。

KJ是家里的第四個孩子，雖然早產但外表看起來和健康孩子沒有太大差異。然而出生兩天后，護士就發現了他的異常——KJ的手臂被抬起時會變得僵硬，下降過程中則會顫抖。檢查發現，KJ血液中氨的水平遠超正常值，隨后他被緊急送往費城兒童醫院，并最終確診。

氨甲酰磷酸合成酶1缺乏癥是一種非常罕見的遺傳性代謝紊亂，通常在新生兒期發病。數據顯示，該病美國新生兒發病率約為1/1300000~1/60000，歐洲為1/300000，日本為1/320000，我國曾在405萬余名新生兒篩查中確診患兒6例，發病率約為1/680000。

這種病的危害在于，它會影響人體內尿素的代謝。正常情況下，人體在分解蛋白質的過程中會產生氨，氨會進一步在肝臟中轉化為尿素，然后通過腎臟排出體外。而該病患兒由于基因突變，體內缺少氨轉化為尿素過程中最為關鍵的酶，因此無法將氨順利轉化為尿素。

當過量的氨在體內聚集，患兒會出現高氨血癥、嘔吐、共濟失調（身體協調能力差）、嗜睡甚至昏迷等癥狀，肝臟和大腦會受到損害。如果等到出現癥狀后再治療，病死率會高達50%，而且患兒即使存活下來，大多數也會留下神經系統后遺癥，比如智力障礙或運動功能障礙等。

由于沒有針對性的治療方法， KJ出生后一直住院接受降氨治療，并嚴格飲食控制。5個月大時，他已經被列入了肝臟移植名單。

嬰兒KJ與治療他的兩位研究人員丨Children’s Hospital of Philadelphia

為了改善KJ的情況，來自費城兒童醫院和賓夕法尼亞大學醫學部的治療團隊，決定為他量身定制一種個性化的基因編輯療法。在加利福尼亞大學伯克利分校創新基因組研究所（IGI）研究人員的幫助下，治療團隊針對KJ體內特定的基因變異，設計了一種基于CRISPR的基因編輯療法，并通過脂質納米顆粒將治療藥物精準遞送至肝臟細胞。

2025年2月下旬，在六個多月大時，KJ接受了第一劑個性化基因編輯療法的注射。同年3月和4月，他又接受了兩次后續劑量的治療。

據研究團隊介紹，KJ在接受治療后沒有出現嚴重的副作用，短期內已經顯示出積極的治療效果。他飲食中蛋白質攝入量有所增加，對氨清除藥物的依賴也有所減少，目前整體健康狀況良好，生長發育正常。此外，他還能像正常兒童一樣從普通感冒等常見疾病中恢復，而不會出現氨在體內積累的情況。

盡管初期治療效果令人欣喜，但研究團隊也指出，長期的隨訪觀察是必要的，以全面評估這種個性化基因編輯療法的長期效果和潛在風險。

基因編輯療法已經用于多種疾病，但不具備個性化

KJ接受的CRISPR-Cas9治療，屬于一種基因編輯技術，可以精確地改變患者的DNA。

科學家可以針對某段DNA序列設計向導RNA。治療藥物進入患者體內后，向導RNA識別出目標DNA序列，并將Cas9酶引導到這個位置。然后，Cas9酶從這里切斷DNA的兩條鏈，細胞識別到DNA雙鏈斷裂，觸發緊急修復機制，將DNA恢復為正常的序列。

基于CRISPR-Cas9的基因編輯技術已經相對成熟，正在被用于改善多種疾病患者的生活，如鐮狀細胞病、β地中海貧血和遺傳性血管性水腫。研究者們還在嘗試使用CRISPR治療其他疾病，包括癌癥、遺傳性高膽固醇和部分遺傳性失明 。

這種技術有可能解決90%以上的遺傳疾病的致病性變異，雖然每一種變異都不常見，但所有變異相加，影響著全球數億人。

然而，由于目前每一種基因編輯療法都需要單獨進行開發和審批，需要大量資源，當前藥物開發主要集中在相對常見的基因變異上。開發者希望能以同一種藥物治療大量的同種疾病患者。對于KJ這樣的罕見基因變異，傳統的藥物開發商沒有經濟動力開發治療方法。

于是，科學家嘗試建立一個基因編輯療法模板。證明模板有效之后，開發者面對新基因突變時，僅需微小調整就可以制造出相應療法，大大降低治療成本、縮短研發時間并提高實用性。

基因編輯治療開始前，KJ的母親抱著KJ ｜ Muldoon Family

第一例個性化CRISPR基因編輯療法

相比于之前的CRISPR基因編輯療法，KJ治療的特別之處在于，這種療法是針對他個人的罕見基因變異開發的，而且從測得異常基因序列到制造出藥物，耗時不到6個月。通常，這個過程需要花費數年時間和數千萬美元。

這次的“極速”開發過程是這樣的：

KJ出生后不久，接受基因檢測并確定了異常基因。

2個月內，研究者設計多種基因編輯器，并篩選出一個最有效和精確的方法，將其命名為“k-abe”（名稱中加入了KJ的名字）。

KJ5個月大時，研究者生產出用于毒理學測試的藥物，并在食蟹猴中進行安全性研究，估計KJ的安全初始藥物劑量。

隨后，k-abe被用于攜帶KJ異常基因的小鼠。研究者觀察到藥物有效的表現，生產用于治療的藥物，并進行了有效劑量和安全性的進一步評估。

KJ6個月大時，研究者向FDA提交了新藥申請并在1周后獲得批準。

KJ出生后第208天，接受了第一次k-abe治療。

此前，這個研究團隊在制造基因編輯藥物上進行過五六次嘗試，第一次耗費了一年多，之后花費時間越來越短。這一次在患者身上實現半年完成藥物制造，并獲得積極的初期治療效果，團隊認為已經成功開發出了快速研發個體化基因編輯療法的模板，并期待類似技術用于更多疾病。

個性化治療，或將成為遺傳疾病治療的未來

作為第一例，KJ的個性化CRISPR基因編輯療法，是在緊急情況下，治療嚴重新生兒代謝疾病的一種嘗試。k-abe的安全性、有效性，以及KJ的神經系統健康情況，仍然需要長時間隨訪評估。

如果得到驗證，這個技術模板可以用于其他患者的快速個體化療法定制，開發數百種先天性肝臟代謝缺陷相關疾病的療法，也許還可以延伸至更多遺傳疾病，改變基因編輯療法價格昂貴的現狀，成為未來個性化治療的常規。

就像KJ的兒科醫生所說，“現在還為時尚早，我們知道之后會從KJ身上學到更多”。

KJ坐在父親的腿上，與他的母親和哥哥姐姐在一起 ｜ Children's Hospital of Philadelphia

參考文獻

[1]Musunuru K, Grandinette SA, Wang X, et al. Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. N Engl J Med. 2025 May 15.

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-025-01496-z

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[4]https://www.businesswire.com/news/home/20250515599787/en/First-Patient-Treated-with-Personalized-CRISPR-Therapy-Developed-in-Just-Six-Months

[5]Zhang Z, Tong F, Chen C, Zhang T, et al. Long-term follow-up of children with carbamoyl phosphate synthase 1 deficiency detected in newborn screening. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2023 Nov 14;52(6):721-726. English, Chinese. doi: 10.3724/zdxbyxb-2023-0359. PMID: 37986659; PMCID: PMC10764181.

作者：代天醫、黎小球

編輯：odette

封面圖來源：Children’s Hospital of Philadelphia