撰文 | 阿童木

不確定潛能的克隆性造血（CHIP, Clonal haematopoiesis of indeterminate potential）是老年人群中常見的造血系統(tǒng)變化，其起源于造血干細胞中白血病相關(guān)基因的體細胞突變，尤其集中于DNMT3A、TET2 和 ASXL1 等表觀遺傳調(diào)控基因。盡管CHIP患者的血常規(guī)多呈正常，但突變細胞的擴增顯著提升了罹患骨髓增生異常綜合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）以及多種免疫和炎癥性疾病（如冠心病、類風濕性關(guān)節(jié)炎）的風險【1】。已有研究表明，克隆負荷的大小與疾病發(fā)展密切相關(guān)，但推動這些突變克隆擴增的具體機制仍未厘清。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，TCL1A 的異常激活可促進 TET2 或 ASXL1 突變克隆的擴張，卻不影響 DNMT3A 突變克隆的行為【2】。盡管DNMT3A突變并不受該機制調(diào)控，其本身卻與髓系腫瘤風險的顯著上升密切相關(guān)，其致病機制仍有待進一步闡明。值得注意的是，DNMT3A突變不僅在老年人中多見，在患有慢性腸道炎癥的人群中更為常見，提示腸道微環(huán)境或在其克隆擴增中扮演著潛在角色【3】。然而，老齡相關(guān)的腸道屏障功能障礙是否可能通過引發(fā)慢性低度炎癥，從而促進攜帶DNMT3A突變的前白血病細胞擴增，目前仍不清楚。

近日，辛辛那提兒童醫(yī)院Daniel T. Starczynowski實驗室等在

Nature

Microbial metabolite drives ageing-related clonal haematopoiesis via ALPK1

在CHIP發(fā)生過程中，攜帶DNMT3A突變的前白血病細胞通常生長緩慢，但在老齡條件下卻出現(xiàn)快速擴增。老齡化的一大特征正是腸道穩(wěn)態(tài)的失衡，包括腸道通透性增強與微生物群紊亂。作者發(fā)現(xiàn)，高劑量輻射誘導腸道上皮損傷后，Dnmt3a缺失型造血干細胞（HSCs）顯著擴增；而低劑量輻射（不損傷腸道上皮）則不引發(fā)這一變化，提示腸道屏障受損是突變HSCs擴增的重要誘因。通過DSS誘導的炎癥性腸病模型及糞菌移植實驗，研究進一步證實，老齡相關(guān)的腸道屏障功能障礙及以革蘭氏陰性菌富集為特征的微生物群失調(diào)，構(gòu)成了推動DNMT3A突變HSCs選擇性擴增的核心機制。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，老齡化相關(guān)的腸道屏障受損可誘導血液中ADP-七碳糖（一種革蘭氏陰性菌LPS生物合成途徑的中間代謝物）的升高。體內(nèi)外實驗均顯示，ADP-七碳糖能夠選擇性促進小鼠Dnmt3a?/?、Tet2?/?及Dnmt3a^R878H/+ HSCs的擴增，并增強其自我更新和多系分化能力，而對野生型HSCs則無顯著影響。在人類MDS患者來源的造血干祖細胞中，該代謝物同樣促進細胞擴張，但對健康人群的骨髓細胞則無作用，顯示出其特異性。因此，革蘭氏陰性菌代謝物ADP-七碳糖是老齡相關(guān)腸道屏障功能障礙誘發(fā)前白血病細胞擴增的關(guān)鍵因子。

已有研究表明，ADP-七碳糖通過結(jié)合細胞質(zhì)非典型激酶ALPK1（細菌感應(yīng)機制中的關(guān)鍵因子），激活TRAF相互作用蛋白TIFA，形成寡聚TIFAsome復合體，并誘導NF-κB信號通路活化【4】。本研究發(fā)現(xiàn)，老齡相關(guān)的腸道屏障功能障礙及革蘭氏陰性菌富集與循環(huán)ADP-七碳糖的升高及前白血病細胞中TIFAsome形成密切相關(guān)。老年人、CHIP、MDS及IBD患者血漿中ADP-七碳糖水平較高，可誘導TIFAsome形成并激活NF-κB信號，而在缺失ALPK1或TIFA的THP1細胞中，這一效應(yīng)完全消失。這一發(fā)現(xiàn)表明，老齡化及腸道功能障礙所致的循環(huán)ADP-七碳糖通過TIFAsome-NF-κB通路深刻影響前白血病細胞的炎癥狀態(tài)，并進一步證明ALPK1作為ADP-七碳糖的唯一已知受體，在驅(qū)動攜帶Dnmt3a突變細胞擴增中發(fā)揮了核心作用。

為探究ADP-七碳糖為何選擇性擴增Dnmt3a突變細胞，作者進行了全轉(zhuǎn)錄組分析。結(jié)果顯示，ADP-七碳糖可在Dnmt3a?/?HSPCs中誘導顯著的基因表達變化，涉及先天免疫、炎癥反應(yīng)及抑制髓系分化等路徑，并上調(diào)多種與未成熟造血狀態(tài)相關(guān)的基因，顯著增強其自我更新與白血病干細胞程序，而對野生型細胞影響甚微。此外，Dnmt3a?/?細胞中特異富集NF-κB下游靶基因，進一步支持其對白血病相關(guān)轉(zhuǎn)錄程序的敏感性和依賴性。Dnmt3a突變細胞在ADP-七碳糖刺激下更易激活白血病相關(guān)轉(zhuǎn)錄程序。

在體內(nèi)實驗中，ADP-七碳糖可顯著促進Dnmt3a?/? HSCs的骨髓擴增和持續(xù)增殖，并在二次受體小鼠中表現(xiàn)出更強的嵌合能力和多系分化優(yōu)勢。相比之下，Dnmt3a?/?Alpk1?/?或野生型HSCs對ADP-七碳糖無顯著反應(yīng)，提示該效應(yīng)高度依賴ALPK1。體外競爭實驗進一步證明，ADP-七碳糖可賦予突變HSCs對野生型細胞的競爭優(yōu)勢，并維持其比例上的擴張。連續(xù)集落形成實驗顯示，ADP-七碳糖增強Dnmt3a?/?及Dnmt3a^R878H/+ HSCs的自我更新能力，而Dnmt3a?/?Alpk1?/?細胞則對此無應(yīng)答，印證了ADP-七碳糖通過ALPK1介導轉(zhuǎn)錄重編程，特異性驅(qū)動Dnmt3a突變HSCs的增殖和自我更新。

研究還發(fā)現(xiàn)，ADP-七碳糖處理Dnmt3a?/?小鼠后，骨髓液中NF-κB下游靶基因（如IL-1β、G-CSF和TNF）顯著上調(diào)，提示這一代謝物不僅促進前白血病細胞擴增，也可能激發(fā)與心血管疾病相關(guān)的系統(tǒng)性炎癥。進一步研究表明，該過程依賴UBE2N和IKKα/β的功能，而不依賴IL-1R通路中的IRAK1、IRAK4或TAK1。UBE2N抑制劑可阻斷TIFAsome形成與NF-κB激活，并抑制Dnmt3a?/?及MDS來源HSPCs的集落形成能力，進一步證實ADP-七碳糖通過TIFAsome與UBE2N依賴的NF-κB信號軸，驅(qū)動前白血病細胞的擴張和活性。

綜上所述，本研究揭示了老齡化導致的腸道屏障功能障礙可促使革蘭氏陰性菌代謝物ADP-七碳糖進入循環(huán)系統(tǒng)，并通過激活前白血病細胞中的ALPK1-TIFA-NF-κB通路，特異性驅(qū)動攜帶Dnmt3a突變的造血干細胞擴增，增強其自我更新與多系分化潛能，同時誘導系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。該機制不僅揭示了衰老相關(guān)克隆造血的關(guān)鍵驅(qū)動因素，也為慢性炎癥與腫瘤發(fā)生之間的聯(lián)系提供了新思路。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08938-8

制版人： 十一

參考文獻

1. Belizaire, R., Wong, W. J., Robinette, M. L. & Ebert, B. L. Clonal haematopoiesis and dysregulation of the immune system.Nat. Rev. Immunol.23, 595–610 (2023).

2. Weinstock, J. S. et al. Aberrant activation of TCL1A promotes stem cell expansion in clonal haematopoiesis.Nature616, 755–763 (2023).

3. Midic, D. et al. Prevalence and dynamics of clonal hematopoiesis caused by leukemia- associated mutations in elderly individuals without hematologic disorders.Leukemia34, 2198–2205 (2020).

4. Zimmermann, S. et al. ALPK1- and TIFA-dependent innate immune response triggered by the Helicobacter pylori type IV secretion system.Cell Rep. 20, 2384–2395 (2017).

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