在過去的六百萬年間，當人類與其他靈長類動物產生分歧以后，人類逐漸演化出了許多特有表型，其中身高和基礎代謝率是人類區別于其他非人靈長類動物的標志性表型。與非人靈長類動物相比，現代人類呈現出高身高和高基礎代謝率的特點，這對于人類適應環境變化具有重要意義。目前已有大量基于家系和全基因組關聯分析的研究探究了現代人類身高和基礎代謝率的遺傳基礎，但這些研究主要聚焦于單個表型，無法回答身高和基礎代謝率是否存在共享的遺傳基礎、二者是否獨立進化或者存在共進化現象等問題。此外，以往研究缺乏對于身高和基礎代謝率共享突變的起源時間、選擇壓力和在人群中傳遞規律的理解。

2025年5月22日，復旦大學樊少華研究員、李晉研究員和黃河研究員合作在Cell Genomics發表了題為An ancient regulatory variant of ACSF3 influences the coevolution of increased human height and basal metabolic rate via metabolic homeostasis的研究論文，揭示了人類身高與基礎代謝率共進化的遺傳基礎。

作者通過分析英國生物銀行（UK Biobank）中約45萬人的全基因組關聯分析數據，發現了身高和基礎代謝率具有顯著的遺傳正相關，并鑒定了超過6000個共同影響身高和基礎代謝率的候選因果突變，分別占到身高和基礎代謝率的候選因果突變的19%和29%。有趣的是，這6,000多個身高和基礎代謝率所共享的候選因果突變中超過66%的突變攜帶人類特有突變。在這些突變中，作者發現了一個代謝酶ACSF3相關的人類特有突變rs34590044-A，攜帶該突變的人類具備更高的ACSF3表達水平、更高的身高和更高的基礎代謝率。

小鼠實驗發現，在常規飼料喂養的情況下，體內過表達ACSF3對小鼠身長和能量代謝率無明顯影響；在使用富蘇氨酸飼料喂養時，體內過表達ACSF3后小鼠身長增加，能量代謝率上升。反之，在常規飼料喂養的情況下，體內敲除ACSF3引起小鼠身長變短，能量代謝率下降；在使用低蘇氨酸飼料喂養的情況下，體內敲除ACSF3對小鼠身長和能量代謝率無明顯影響，表明ACSF3通過蛋白代謝影響小鼠身長和能量代謝。

蘇氨酸是哺乳動物的必需氨基酸，對于哺乳動物的發育和代謝穩態維持有著重要的影響。相比于植物蛋白，動物蛋白中必需氨基酸含量更高并且更易于被吸收。rs34590044-A在人類細胞中，可以提高ACSF3基因的轉錄和蛋白水平，降低必需氨基酸蘇氨酸的毒性代謝產物——甲基丙二酸（Methylmalonate，MMA）的豐度。這一突變在人類從植食到肉食轉化中，促進了蘇氨酸降解進入三羧酸能量循環，降低了MMA帶來的毒性，增強了線粒體活性，從而影響了現代人類的高身高和高基礎代謝率這兩個現代人類標志性表型的進化。

研究者進一步發現，rs34590044-A突變起源于約65萬年以前，不存在于26個非人靈長類動物基因組中。然而，該突變在現代人類多個群體中廣泛存在，其頻率在21%至66%之間。在古代歐洲人群中，該突變的頻率受地域和人群遷移融合的影響。此外，在過去的2萬年間，rs34590044-A突變受到微弱的正選擇，并在約5000年前開始，正選擇強度的顯著增強。

綜上，該研究揭示了在人類進化的過程中，遺傳因素、環境因素、地域因素通過復雜的互作機制，形成了現代人類的關鍵生理學表型。除了遺傳因素外，膳食的變化和人群的遷移，也對現代人類表型的形成存在重要影響。

復旦大學生命科學學院樊少華研究員、李晉研究員、代謝與整合生物學研究院黃河研究員為本文的共同通訊作者，復旦大學生命科學學院博士生張裕豐（現為中科院上海營養與健康研究所博士后）、王杰、伊傳友（現為上海交通大學醫學院附屬新華醫院科研助理）為本文的共同第一作者。

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00111-9

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