編者按：根據全球疾病負擔估計，全球有超過680萬人受到炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease, 簡稱IBD）困擾，癥狀包括反復發作的腹痛、腹瀉、直腸出血、疲勞和體重下降等，長期炎癥還可引發纖維化等并發癥。由于消化道黏膜反復損傷與修復，IBD甚至可能發展為腸癌。

由于發病機制復雜，IBD至今沒有治愈手段。這類疾病往往會反復發作，給患者帶來長期的痛苦，因此也有“綠色癌癥”之稱。但對于再復雜的疾病，科學界都不缺攻克難關的勇氣與堅持。自從上世紀40年代IBD療法首次出現突破以來，我們已經能夠通過多種糖皮質激素、免疫抑制劑以及近些年的新型小分子藥物緩解IBD癥狀；與此同時，對新型療法的追求也在繼續。在一項近期研究中，藥明康德DEL平臺也助力研究者發現具有IBD治療潛力的新型BET抑制劑。時值世界炎癥性腸病日之際，本文將分享IBD療法的研發歷程與前沿進展。

作為一類自身免疫相關的慢性胃腸道疾病，IBD表現為潰瘍性結腸炎和克羅恩病兩個類型。其中，前者主要影響結腸，炎癥發生在淺表部位；后者則可累及消化道的任何部位，炎癥也可抵達更深層的漿膜層等區域。

目前，IBD的發病機制尚未明確，可能與遺傳因素、環境因素、免疫反應異常和腸道微生物群失調等有關，不健康的高脂飲食、環境壓力及抗生素濫用等都可能是導致觸發或加重腸道炎癥反應的因素。

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其中，免疫細胞分泌的多種細胞因子和生長因子能夠推動腸道纖維化的進展。例如，轉化生長因子β（TGF-β）是腸道和其他器官纖維化的主要調節因子，可以通過不同途徑誘導肌成纖維細胞的聚集，促進腸道纖維化；而血小板衍生生長因子（PDGF）主要通過刺激肌成纖維細胞增殖來促進纖維化。此外，腫瘤壞死因子α（TNF-α）、多種白細胞介素（例如IL-1β、IL-17、IL-33和IL-36）和干擾素γ（IFN-γ）也深度參與了IBD的發病機制，促進炎癥反應，導致腸道纖維化。

IBD療法的近百年探索

IBD復雜的病理生理學機制，加上容易復發的特點，向臨床治療提出了巨大挑戰。最近幾十年里，隨著研究者對炎癥性腸病分子機制的理解不斷加深，IBD的治療方法有了長足發展。目前，已獲批的臨床治療藥物主要包括了傳統治療藥物、生物制劑和新型小分子藥物。

IBD治療最早的突破，要追溯到20世紀40年代。首次合成了柳氮磺吡啶的瑞典女性科學家Nanna Svartz教授觀察到，當類風濕性關節炎患者在接受這種藥物治療時，潰瘍性結腸炎癥狀竟然也得到了緩解。此后，柳氮磺吡啶的分解產物5-氨基水楊酸被確定為主要活性成分，這個帶著些陰差陽錯的發現也成為了IBD療法研究的首個突破。

自20世紀50年代起，糖皮質激素、免疫抑制劑等傳統藥物開始為IBD的治療帶來進展。

1955年，一項臨床試驗顯示，糖皮質激素能夠顯著改善IBD患者的療效并降低死亡率。如今科學家們知道，這類藥物通過激活受體抑制NF-κB等促炎轉錄因子，快速控制IBD的急性發作。不過，糖皮質激素的長期使用有引發不良事件的風險。

同樣在20世紀50年代，經典抗腫瘤藥甲氨蝶呤被應用于克羅恩病治療，拉開了免疫抑制劑治療IBD的序幕。此后，多款免疫抑制劑也陸續實現了“老藥新用”，用于維持緩解或降低免疫原性。不過，這類藥物往往起效緩慢，效果也不及后續登場的生物制劑和新型小分子。

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進入20世紀80年代末，靶向促炎細胞因子——腫瘤壞死因子（TNF）的單克隆抗體首次獲批用于治療克羅恩病，開啟了靶向生物制劑的治療新時代，也改寫了IBD的治療格局。目前，用于IBD治療的大分子生物制劑主要包含TNF抑制劑、整合素抑制劑以及白細胞介素（IL）抑制劑。例如，整合素抑制劑可以限制整合素（例如α4β7）與相應的內皮細胞粘附分子結合，阻斷淋巴細胞向腸道黏膜的定向遷移。

最近十年，新型小分子藥物不斷涌現，為IBD治療提供了新的選擇。其中，Janus激酶（JAK）抑制劑和鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調節劑是發展較為迅速的兩類小分子藥物。

JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，是與細胞因子受體胞內結構域連接的酶。當促炎細胞因子與其受體結合時，就會激活這些酶，引發免疫細胞內的促炎信號級聯反應。而JAK抑制劑可以破壞細胞因子依賴的促炎途徑，目前已有泛JAK抑制劑和選擇性JAK1抑制劑獲批，用于潰瘍性結腸炎或克羅恩病的治療。

S1P受體調節劑是另一類得到應用的小分子IBD療法。炎癥期間，淋巴管中生成大量的S1P。在S1P梯度的驅動下，淋巴細胞離開淋巴結，移動至炎癥部位，持續引發炎癥反應。而S1P受體調節劑能夠內化免疫細胞中的受體，阻止淋巴細胞離開淋巴結。目前，已獲批的S1P受體調節劑正是通過這一機制切斷淋巴細胞前往炎癥部位的道路，有效緩解潰瘍性結腸炎。

蓬勃發展的新興療法

基于上述原理，多款大分子生物制劑和新型小分子候選新藥正在臨床試驗階段。與此同時，近期研究揭示了多個新靶點與通路在IBD治療中的潛力，一系列新型療法正在研發之中。

例如，TNF樣配體1A（TL1A）是腫瘤壞死因子家族的一員，已有研究發現TL1A在包括IBD在內的自身免疫性疾病中異常表達。TL1A抑制劑不僅促進淋巴細胞分化為輔助性T細胞17 （TH17），起到抗炎作用，還兼具抗纖維化的作用。目前，已有一款TL1A抗體療法正在接受潰瘍性結腸炎和克羅恩病的III期臨床評估。此外，NLRX1激動劑和GATA3拮抗劑同樣通過阻止淋巴細胞向促炎亞群的分化起到治療作用，相關療法正在開發之中。

另一類思路則是靶向免疫細胞內的促炎信號通路，包括受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（AKT1）、磷酸二酯酶4（PDE4）和SIK2/3抑制劑。

不久前，另一項研究揭示了BET蛋白抑制劑在IBD治療中的潛力。BET家族全稱為溴結構域和超末端家族蛋白，包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT這4種蛋白，它們能夠結合特定的表觀遺傳修飾，調控包括炎癥因子在內的多種基因表達。

此前有研究揭示了BET抑制劑在癌癥治療中的潛力，也提出了開發選擇性BET抑制劑的迫切需求。而在這項近期研究中，韓國延世大學的研究團隊基于藥明康德提供的DEL技術，篩選出對BRD2和BRD4的特定結構域表現出高選擇性的新型BET抑制劑——KB-0118。

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在體外實驗中，KB-0118抑制了T細胞和巨噬細胞中多種促炎因子的表達，同時上調了抗炎因子IL-10，顯示出雙向免疫調節潛力。尤其值得注意的是，KB-0118在減少促炎性Th17細胞的同時，促進了Th2細胞向著抗炎的趨勢分化，因此在IBD等慢性炎癥性疾病中具有控制過度免疫激活的潛力。隨后的動物實驗證實， KB-0118能顯著減輕潰瘍性結腸炎和克羅恩病模型的疾病嚴重程度，同時表現出良好的安全性。接下來，研究團隊仍需進一步驗證KB-0118的長期安全性、人體藥代動力學特征及療效，為臨床試驗奠定基礎。

在DEL興起的同時，藥明康德建立并完善了DEL技術能力。2018年以來，藥明康德持續向工業界和學術界客戶提供多種基于DEL的篩選服務，以滿足不同合作伙伴的需求，加速新藥發現。

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藥明康德的DEL平臺作為全球創新藥物研發的有力工具，在過去幾年中已助力來自世界各地的科學家成功發現了一系列具有突破性治療潛力的創新分子。在該團隊此前發布的兩篇研究論文中，藥明康德DEL平臺先后賦能研究團隊，發現了對白血病和實體瘤具有治療潛力的泛BET抑制劑BBC1115，以及具有緩解骨關節炎潛力的選擇性BET抑制劑BBC0906。此次賦能延世大學研究團隊篩選出新型BET抑制劑，是藥明康德DEL平臺助力候選藥物研發的又一個案例，再次彰顯了DEL技術平臺在藥物發現領域的價值與潛力。

如今，在全球科學界的努力下，多款具有不同機制的藥物正幫助IBD患者實現疾病控制與癥狀緩解。與此同時，人們對IBD發病機制的探索也不曾止步，相信這些進展將為IBD患者帶來治愈的曙光。藥明康德也期待持續攜手全球合作伙伴，以科技創新驅動藥物研發，讓更多突破性療法早日惠及全球患者。

參考資料：

[1] Vieujean, S., Jairath, V., Peyrin-Biroulet, L. et al. Understanding the therapeutic toolkit for inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2025). https://doi.org/10.1038/s41575-024-01035-7

[2] Molecular Basis of Intestinal Fibrosis in Inflammatory Bowel Disease Open Access. Akira Andoh et al., Inflamm Intest Dis (2022) 7 (3-4): 119–127. https://doi.org/10.1159/000528312

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