生育年齡推遲 已經(jīng)成為 生殖健康面臨 的 嚴(yán)峻挑戰(zhàn) 之一 。女性生育力 減退與年齡密切相關(guān) ，同時(shí) 高齡生育會(huì)導(dǎo)致 妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加。 盡管 ，卵巢功能衰退和卵母細(xì)胞老化是導(dǎo)致高齡妊娠失敗的重要因素 ，但是 臨床研究已證實(shí)，在卵母細(xì)胞捐贈(zèng)的移植周期中，供體年齡 仍 是決定胚胎 著床率 和臨床妊娠率的關(guān)鍵因素 。然而， 關(guān)于子宮內(nèi)膜對(duì)高齡妊娠結(jié)局的影響仍存在爭(zhēng)議 ，核心問(wèn)題是高齡女性內(nèi)膜的容受性變化及其調(diào)控機(jī)制尚不清楚 。

近日，來(lái)自北京大學(xué)第三醫(yī)院的李蓉/潘恒/于洋團(tuán)隊(duì)在 Nature Aging 雜志上發(fā)表題為

Endometrial aging is accompanied by H3K27ac and PGR loss

團(tuán)隊(duì)納入北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 1149 例接受胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)（ PGT-A ）的患者臨床妊娠數(shù)據(jù)，根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（ FIGO ）年齡分 層標(biāo)準(zhǔn)，以 35 歲為界將患者分為年輕組和高齡組。通過(guò)嚴(yán)格控制胚胎質(zhì)量混雜因素 后 ，發(fā)現(xiàn)高齡組活產(chǎn)率顯著低于年輕組。這一 結(jié)果 證實(shí)子宮內(nèi)膜功能異常是導(dǎo)致高齡妊娠失敗的重要因素。

子宮內(nèi)膜容受性異常是子宮內(nèi)膜功能障礙的重要特征之一，其表現(xiàn)為廣泛的形態(tài)學(xué)和分子水平改變。上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的協(xié)同變化對(duì)建立子宮內(nèi)膜容受性 ， 實(shí)現(xiàn)子宮內(nèi)膜與胚胎植入的同步化至關(guān)重要。本研究通過(guò)收集患者分泌期子宮內(nèi)膜樣本進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)， 發(fā)現(xiàn) 高齡患者子宮內(nèi)膜 腔 上皮細(xì)胞異常增殖和基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化功能紊亂，雌激素受體（ ERα ）和孕激素受體（ PGR ）表達(dá)水平顯著下降。 這些發(fā)現(xiàn)從組織形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)層面證實(shí)了高齡患者子宮內(nèi)膜容受性障礙的病理基礎(chǔ)，為臨床診療提供了重要理論依據(jù)。

進(jìn)一步， 通過(guò)整合分析子宮內(nèi)膜衰老相關(guān)差異基因與組蛋白修飾靶基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)， 提 出 H3K27ac 是調(diào)控子宮內(nèi)膜衰老的關(guān)鍵表觀遺傳因子。研究顯示：（ 1 ）高齡患者子宮內(nèi)膜基質(zhì)和上皮細(xì)胞均呈現(xiàn)顯著的 H3K27ac 修飾水平降低；（ 2 ） CUT&Tag 測(cè)序數(shù)據(jù)證實(shí) H3K27ac 直接調(diào)控 PGR 基因的轉(zhuǎn)錄活性；（ 3 ）體外功能實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)干預(yù)基質(zhì)細(xì)胞 H3K27ac 可顯著抑制 PGR 表達(dá)水平。

綜上所述，該研究確證子宮內(nèi)膜容受性異常是導(dǎo)致高齡患者妊娠率下降的重要調(diào)控因素，H3K27ac和PGR的功能異常是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜衰老，進(jìn)而影響內(nèi)膜容受性的關(guān)鍵因素。這些發(fā)現(xiàn)，不僅深化了對(duì)組蛋白修飾調(diào)控子宮內(nèi)膜功能的認(rèn)識(shí)，更為不孕癥的病理機(jī)制研究和臨床診療策略的開(kāi)發(fā)提供了重要的科學(xué)依據(jù)。

北京大學(xué)第三醫(yī)院王越博士后，周平副研究員，單紅英博士，劉騱遙博士為本 論 文的共同第一作者。北京大學(xué)第三醫(yī)院李蓉教授，潘恒研究員，于洋研究員為本論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-025-00859-5

制版人： 十一

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