【導(dǎo)讀】胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種與年齡相關(guān)的惡性腫瘤，與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）密切相關(guān)。然而，正常胰腺中與年齡相關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)變化對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌進(jìn)展的影響仍不清楚。

5月27日，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“MMA-induced LOXL2+ PSCs promote linear ECM alignment in the aging pancreas leading to pancreatic cancer progression”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，老年胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者正常胰腺組織中線性細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）排列的增加與 PDAC 的進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。此外，老年 PDAC 患者的血清甲基丙二酸（MMA）水平升高，并與 PDAC 患者正常胰腺組織中線性 ECM 排列的增加有關(guān)。從功能上看，MMA 可促進(jìn)胰腺星狀細(xì)胞（PSCs）中 LOXL2 的表達(dá)，增加正常胰腺組織中的線性 ECM 排列，并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。本研究證明了 MMA 誘導(dǎo)的 LOXL2+PSCs 在 ECM 重塑中的作用，從而為緩解老年患者 PDAC 進(jìn)展提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07751-5#Sec33

背景知識(shí)

01

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種與年齡相關(guān)的惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織稱，到 2050 年，全球 60 歲及以上人口的比例將從 12% 增加到 22%，超過 20 億人。這一老齡化人口給胰腺癌的診斷和治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此，探究衰老對(duì)胰腺癌進(jìn)展的影響至關(guān)重要。

細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）是組織中的非細(xì)胞成分，能夠調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展。隨著結(jié)構(gòu)蛋白排列的增加，細(xì)胞外基質(zhì)的線性排列也會(huì)增加。研究表明，在老年人皮膚和淋巴結(jié)附近的區(qū)域，細(xì)胞外基質(zhì)線性排列的增加會(huì)加速黑色素瘤向遠(yuǎn)處器官的侵襲和轉(zhuǎn)移。然而，尚不清楚衰老胰腺中的細(xì)胞外基質(zhì)線性排列是否會(huì)發(fā)生改變，以及這種改變是否與胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的進(jìn)展有關(guān)。

胰腺星狀細(xì)胞（PSCs）是基質(zhì)細(xì)胞，能夠合成大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，如膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白和透明質(zhì)酸，從而重塑細(xì)胞外基質(zhì)并影響腫瘤進(jìn)展。然而，PSCs 對(duì)衰老胰腺中線性細(xì)胞外基質(zhì)排列的影響仍不清楚。

老年胰腺中線性細(xì)胞外基質(zhì)排列的增加與胰腺導(dǎo)管腺癌的進(jìn)展有關(guān)

02

為研究胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的預(yù)后是否因年齡而異，研究人員從 SEER 數(shù)據(jù)庫中篩選出 14242 名 PDAC 患者，并將其分為老年（≥65 歲）和年輕（<65 歲）兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年 PDAC 患者的總生存期（OS）更短。此外，老年組中低分化腫瘤和 T3/T4 期腫瘤的比例更高。這些結(jié)果表明年齡是 PDAC 預(yù)后不良的獨(dú)立因素。

研究人員對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的石蠟包埋樣本中的正常腫瘤鄰近胰腺組織進(jìn)行了分析，以探究老年和年輕個(gè)體之間線性細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）排列的差異，結(jié)果表明老年個(gè)體的胰腺組織線性 ECM 排列更明顯。隨后，根據(jù)中位數(shù) MPF 值將患者分為高 MPF 組和低 MPF 組，發(fā)現(xiàn)高 MPF 組的線性 ECM 排列更顯著。研究人員還分析了與這些正常胰腺組織對(duì)應(yīng)的腫瘤組織的病理信息。T3/4 期、神經(jīng)周圍浸潤（PNI）陽性組和淋巴血管浸潤（LVI）陽性組的腫瘤表現(xiàn)出更明顯的線性 ECM 排列。此外，生存期較短的患者線性 ECM 排列更顯著，高 MPF 組患者的總生存期（OS）更短。另外，研究人員觀察到在年輕患者中，胰腺 ECM 弱線性排列形成致密的膠原網(wǎng)絡(luò)，保護(hù)正常組織免受腫瘤侵襲。相反，隨著年齡增長，胰腺中線性排列的 ECM 增多，更易受到腫瘤侵襲。因此，這些結(jié)果表明，在老年患者中，胰腺組織中線性細(xì)胞外基質(zhì)排列的增加與胰腺導(dǎo)管腺癌的進(jìn)展有關(guān)。

老年胰腺中線性細(xì)胞外基質(zhì)排列的增加與胰腺導(dǎo)管腺癌的進(jìn)展有關(guān)

結(jié)論

03

總之，本研究結(jié)果不僅解釋了老年胰腺癌患者預(yù)后較差的現(xiàn)象，還揭示了甲基丙二酸（MMA）能夠促進(jìn)胰腺星狀細(xì)胞（PSCs）中 LOXL2 的表達(dá)，增加線性細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）排列，從而加速胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的進(jìn)展。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07751-5

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