隨著全球肥胖率持續攀升，肥胖相關代謝疾病已成為公共衛生領域的重大挑戰。有數據顯示，如果不采取行動，2035年全球超重和肥胖人口將會超過40億。這一狀況與衰老共同加劇了慢性疾病風險。在這一背景下，尋找能夠同時改善代謝健康和延長壽命的干預策略顯得尤為重要。

纖維母細胞生長因子21（FGF21）作為一種主要由肝臟分泌的激素，因在調節能量代謝、胰島素敏感性和脂質代謝中的關鍵作用而受到關注。先前的研究表明，FGF21的全身性過表達可以延長小鼠壽命，但這一效應往往伴隨著生長抑制等副作用，且其具體機制尚不明確。此外對于肥胖人群，常見的代謝壓力——高脂飲食——對FGF21功能的影響也不清楚。

圖片來源： 123RF

本周，《細胞-代謝》期刊發表的一項研究揭開了FGF21延壽的真相。研究團隊構建了僅在成年期脂肪組織中過表達FGF21的小鼠模型，發現這些小鼠即使長期攝入高脂飲食，仍能抵抗體重增加、提高胰島素敏感性、減少肝臟脂肪堆積，并且壽命得到了顯著提升。該研究為開發針對代謝綜合征和衰老相關疾病的療法提供了新思路。

為了避免FGF21對早期發育的抑制干擾，研究團隊設計了一種小鼠模型，通過可誘導的FGF21過表達系統，僅在成年期啟動FGF21的表達。這種設計允許研究人員在高脂飲食喂養的條件下，精確觀察FGF21對代謝和壽命的影響。

小鼠進入成年期后，研究團隊開始持續喂食含多西環素的高脂飲食，以誘導FGF21表達并模擬人類常見的代謝壓力環境。隨后，研究團隊通過多維度方法評估了FGF21的效應。

研究發現，脂肪細胞特異性過表達FGF21顯著延長了高脂飲食小鼠的壽命。它們的中位生存期超過了2.2年，與對照組相比延長了26%，個別小鼠甚至存活至3.3年——這一壽命與普通飲食小鼠相當，表明FGF21有效抵消了高脂飲食的減壽效應。值得注意的是，這種壽命延長并未伴隨生長抑制或骨密度降低等副作用。

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在代謝方面，FGF21過表達表現出多重益處。這些小鼠的體重增長更緩慢，脂肪量減少而瘦體重比例增加。盡管年輕小鼠表現出能量消耗增加和運動活性提升，但這些效應在老年小鼠中逐漸減弱，說明FGF21的長期益處可能更多依賴于外周代謝改善而非持續的能量消耗變化。此外，FGF21顯著改善了老年小鼠的胰島素敏感性，它們的脂肪細胞形態也更健康，炎癥性巨噬細胞浸潤減少。

同樣得到改善的還有小鼠的肝臟健康。盡管長期高脂飲食，這些小鼠幾乎完全避免了脂肪肝，血清轉氨酶水平更低，肝臟纖維化標志物的表達也降低。研究推測，這些變化可能與FGF21調節肝臟脂質代謝基因和減少脂毒性有關。

▲FGF21作用機制示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

在分子層面，質譜分析揭示了FGF21對神經酰胺代謝的關鍵影響。這些小鼠的內臟脂肪中多種神經酰胺水平顯著降低，由于神經酰胺與胰島素抵抗和心血管疾病密切相關，其減少可能是FGF21延壽效應的核心機制之一。

由此，這項研究揭示了FGF21延壽的代謝和免疫機制，更為對抗肥胖相關衰老提供了理論基礎。未來的研究也將進一步探索，能否通過生活方式的調整提升內源性FGF21水平，從而為預防代謝衰老提供實用策略。

參考資料：

[1] FGF21 promotes longevity in diet-induced obesity through metabolic benefits independent of growth suppression. Cell Metabolism (2025). DOI: 10.1016/j.cmet.2025.05.011

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