Y的失去

在人體的每個正常細胞中，都有一對性染色體。女性的性染色體為兩條X染色體，男性則擁有一條X染色體和一條Y染色體。人類和許多哺乳動物的性別決定機制，都是基于這種染色體組合。

長期以來，科學家已經(jīng)觀察到，隨著年齡增長，許多男性的部分細胞會逐漸喪失Y染色體，這種現(xiàn)象被稱為“Y染色體缺失”。近年來的研究進一步發(fā)現(xiàn)，Y染色體缺失與男性上皮性癌癥更高的死亡率密切相關(guān)，但其背后的生物學機制始終不明。

在一項于2023年發(fā)表的研究中，一個研究團隊首次發(fā)現(xiàn)：Y染色體的缺失會增強人類膀胱癌的侵襲性。與此同時，研究也指出，隨著年齡增長，男性免疫細胞中也可能發(fā)生Y染色體的缺失，從而增加其死于癌癥的風險。

如今，在一項新發(fā)表于《自然》雜志的研究中，研究人員進一步揭示了癌細胞和免疫細胞中同時發(fā)生Y染色體缺失的現(xiàn)象及其影響。他們的發(fā)現(xiàn)為解釋為何Y染色體缺失會使男性面臨更高的癌癥風險和更差的預后提供了新的科學見解。

疊加效應

在新的研究中，研究團隊首先分析了一個包含大量癌細胞基因組數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫中的基因表達信息。他們發(fā)現(xiàn)，在多種癌癥類型中，那些癌細胞中缺失Y染色體的男性，會比Y染色體完整的男性更快死亡。

進一步研究顯示，Y染色體缺失不僅存在于惡性上皮細胞中，也同樣出現(xiàn)在腫瘤周邊的非癌性組織中，包括結(jié)締組織和免疫細胞。值得注意的是，Y染色體缺失在不同類型細胞中的影響存在明顯差異：

• 在癌細胞中，Y染色體缺失會導致更多、更嚴重的其它突變，同時也引發(fā)一系列變化，讓癌細胞更難被免疫系統(tǒng)識別。

• 在免疫細胞中，如T細胞中，Y染色體缺失會使它們轉(zhuǎn)變?yōu)椴换钴S或免疫抑制狀態(tài)，從而削弱它們攻擊癌細胞的能力。

研究人員指出，當兩種效應疊加在一起，后果尤為嚴重。

“傳染性”突變？

更令人驚訝的是，研究人員還在腫瘤中觀察到：癌細胞中Y染色體缺失的程度，與同一腫瘤內(nèi)免疫細胞的Y染色體缺失程度之間存在相關(guān)性。

基于這一現(xiàn)象，研究人員提出了兩種可能的解釋：

• 一種可能性是，存在某種奇怪的“化學引導”作用，能夠選擇性地將已經(jīng)發(fā)生缺失Y染色體的免疫細胞，從血液中吸引進腫瘤內(nèi)部。

• 一種更具挑戰(zhàn)的假設(shè)是，癌細胞中發(fā)生的Y染色體缺失，可能會導致附近的免疫細胞也出現(xiàn)同樣的突變。換言之，Y染色體缺失可能以“傳染”的方式，從癌細胞細胞擴散至免疫細胞。

基于這些假設(shè)，研究人員設(shè)計了一個小鼠模型實驗。他們在具有完整Y染色體的血源性免疫細胞的小鼠體內(nèi)，生成Y染色體缺失的癌細胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在不同類型的腫瘤模型中，這些小鼠體內(nèi)的腫瘤中都出現(xiàn)了大量Y染色體缺失的免疫細胞。

這意味著：這些免疫細胞在進入腫瘤細胞之前原本是健康的，但在進入腫瘤內(nèi)部之后，受到某種影響使Y染色體缺失了。

臨床潛力

這一研究成果顯著拓展了我們對Y染色體缺失與男性癌癥高死亡率之間關(guān)系的理解。它也有助于解釋一個長期觀察到的臨床現(xiàn)象——Y染色體缺失的腫瘤往往比具有Y染色體的腫瘤更致命。

更具有臨床應用前景的是，通過對癌癥基因組數(shù)據(jù)庫中臨床數(shù)據(jù)的進一步分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，男性癌細胞中Y染色體缺失的程度可作為預測患者生存期的一個指標；同樣，男性免疫細胞中的Y染色體缺失程度也具備一定的預測價值。這意味著，在活檢樣本中測量Y染色體缺失水平，有望作為評估癌癥進展速度的潛在生物標志物。

研究團隊表示，這一突破性發(fā)現(xiàn)為今后大量實驗和機制研究打開了新方向。未來的研究可以進一步探索Y染色體缺失是否真的以“傳染性機制”傳播，并深入探討Y染色體缺失是否會驅(qū)動免疫細胞發(fā)生功能性變化。

參考來源：

https://healthsciences.arizona.edu/news/releases/study-shows-loss-y-blood-cells-hinders-immune-response-cancer

https://www.nature.com/articles/d41586-025-01656-1

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09071-2

#圖片來源：

封面圖&首圖：Joshua Elz, U of A Cancer Center