隨著放射治療在腫瘤綜合治療中的廣泛應用，放射性皮炎（radiation-induced dermatitis, RID）作為一種常見的急性或慢性副作用，已經成為影響患者生活質量與治療依從性的關鍵因素之一。文獻報道顯示，一些放療患者會在治療過程中出現不同程度的皮膚損傷，輕者表現為紅斑、干燥和脫屑，重者可形成糜爛、潰瘍甚至繼發性感染。由于RID的高發性與反復性，如何有效預防和治療該類皮膚損傷，已成為放療相關支持治療的重要研究方向。

盡管已有部分局部治療方案，如皮質類固醇、保濕劑或EGF噴霧等在臨床中應用，但其療效仍以對癥緩解為主，缺乏針對RID發病機制的精準干預策略。在此背景下，近日發表在國際期刊《Life Sciences》的一項臨床前研究指出：ON101乳膏及其活性成分PA-F4（到手香提取物）通過調控Keap1/Nrf2信號通路，不僅在細胞及動物模型中驗證了ON101在抑制氧化應激與炎癥反應中的作用機制，也為該產品在癌癥放療支持治療中的轉化應用提供了初步的實驗依據，達到“癌癥治療不中斷”的臨床價值。

放射性皮炎的機制挑戰：

氧化應激與炎癥的交織放大

放射性皮炎的發生本質上是放療過程中電離輻射對皮膚組織的直接損傷及由此誘發的復雜生物學反應的結果。研究顯示，輻射可迅速引起活性氧（ROS）的劇烈釋放，從而導致角質形成細胞與真皮成纖維細胞發生凋亡或損傷，并通過激活NF-κB通路等炎癥反應，誘導一系列細胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）釋放，加劇局部組織破壞和修復延遲。

在這一過程中，細胞應激調控通路Keap1/Nrf2被認為發揮著關鍵作用。Nrf2是一種在應激條件下可上調抗氧化蛋白表達的轉錄因子，在正常狀態下受Keap1蛋白抑制，處于降解狀態。而在ROS積累時，Keap1構象變化使Nrf2得以轉位入核，激活下游HO-1、NQO1等抗氧化防御基因的表達。然而，在放療引起的持續氧化應激中，Keap1的過度表達反而抑制了Nrf2的核轉位，導致皮膚抗氧能力下降，從而加重RID病情。

因此，如何恢復或增強Nrf2通路活性，成為調節放療相關皮膚損傷、促進組織保護與再生的潛在靶點。

ON101激活Nrf2：

雙重抗氧化與抗炎協同效應

ON101乳膏是中國臺灣合一生技（Oneness Biotech）研發，經我國核準的天然藥物1.1類新藥，在糖尿病足潰瘍（DFU）適應癥上獲得批準。其核心成分為0.25%的PA-F4（提取自到手香）和1%的S1（提取自積雪草），前者具有良好的抗炎活性，后者則以促進組織修復著稱。此前已有研究表明，ON101能夠通過調節巨噬細胞極化及局部免疫環境，顯著促進慢性傷口愈合。

本項新研究首次將ON101引入放射性皮炎的治療場景。研究團隊采用急性放射性皮炎小鼠模型（連續五日，每日6 Gy，總劑量30 Gy）模擬放療皮膚損傷，并分別設立ON101組、PA-F4單獨處理組、皮質類固醇組、安慰劑組及未治療對照組進行干預比較。結果顯示，ON101乳膏可降低放射性皮損的嚴重程度評分，同時有效控制治療期體重波動，反映出良好的全身耐受性。

組織病理學分析進一步證實：ON101處理可逆轉因輻射引起的表皮增厚與真皮纖維化，恢復皮膚結構彈性；Masson三色染色與H&E結果均顯示，ON101組膠原沉積減少、炎癥細胞浸潤減輕。與此同時，免疫組化結果顯示，NLRP3、γ-H2AX和IL-1β等炎癥與DNA損傷標志物在ON101處理組中表達水平顯著降低，提示其在多機制水平上有效緩解輻射帶來的多重皮膚損害。

分子機制揭示：

ON101通過抑制Keap1激活Nrf2

為進一步揭示ON101發揮抗氧化及抗炎作用的分子機制，研究團隊對小鼠皮膚組織進行RNA測序分析。結果顯示，ON101處理組中Keap1表達下調，伴隨Nrf2信號通路顯著激活，誘導HO-1、NQO1等抗氧化基因表達上升，表明其通過經典的Keap1/Nrf2軸實現對皮膚氧化應激的抑制。

不僅如此，ON101還上調了多種與組織再生相關的關鍵調控因子基因表達（包括EGFR、VIM、CTNNB1），暗示其在修復受損皮膚屏障、促進上皮細胞重建方面亦具有潛在效用。這一作用機制通過Western blot（西方印漬法）進一步驗證：ON101處理后，p62和核Nrf2表達水平均顯著升高，提示其可通過激活p62-Keap1-Nrf2通路打破Keap1對Nrf2的持續抑制，進而增強皮膚抗氧化能力。

體外實驗進一步驗證了ON101及其活性成分PA-F4對輻射損傷細胞的保護效應。在HaCaT（人角質形成細胞）和HDF（人真皮成纖維細胞）模型中，ON101和PA-F4可提升細胞存活率，降低NF-κB通路活性，減少ROS積累，調控GSH/GSSG比值，增強細胞抗氧化反應。同時，在Nrf2敲低模型中，細胞對輻射的敏感性顯著增強，進一步印證ON101作用機制依賴Nrf2信號通路的完整性。

治療外推與機制延展：

從糖足到放射性皮炎

值得注意的是，ON101乳膏作為已上市產品，其在糖尿病足潰瘍（DFU）治療中的療效已被大樣本Ⅲ期臨床試驗和真實世界研究充分驗證。其作用機制主要是調節M1與M2巨噬細胞免疫平衡，改善慢性炎癥狀態，促進組織再生，最終達到抗炎、促愈的治療效果。這樣的臨床治療目標與RID這一以急性炎癥和ROS破壞為核心的疾病背景是相同的。

不同于糖足中的慢性低度炎癥，放射性皮炎為高強度突發性氧化應激主導的損傷過程。本研究表明，ON101能夠有效激活Nrf2抗氧化路徑，在RID模型中迅速響應并調節皮膚應激狀態，其活性成分PA-F4所具備的抑制NLRP3炎性小體激活與ROS生成的能力，或許正是其“跨適應癥”治療基礎所在。

此外，與傳統皮質類固醇藥物不同，ON101不依賴廣譜免疫抑制，其長效性、安全性、以及外用便捷性，更適合用于長期支持治療或預防性護理路徑，具備良好的轉化前景。經實驗結果證實，ON101相較于傳統皮質類固醇藥物（?倍他米松Betamethasone），具有更佳的預防、治療放射性皮炎效果。

進入臨床的可能路徑：

靶點明確、機制清晰、安全性良好

ON101乳膏治療放射性皮炎的前瞻性不僅體現在其藥效機制和體內外驗證結果，更體現在其可轉化性基礎：明確的作用靶點（Keap1/Nrf2）、豐富的藥理研究數據、以及已被驗證的生產質量控制體系，意味著該藥物極有可能在短時間內推進至多中心臨床研究階段。

根據目前研究結果，ON101的治療效益主要體現于兩個層面：一是緩解急性RID反應，降低局部皮膚紅斑、糜爛與潰瘍發生率；二是在組織修復階段促進上皮再生與結構恢復，從而縮短RID病程并減少長期色素沉著與纖維化后遺癥。這一多靶點、多階段的作用模式，或可與現有的放療輔助用藥形成協同增效。

基于這些機制與數據基礎，ON101未來不僅可能成為針對放射性皮炎的首個機制性治療外用制劑，其抗氧化+抗炎+促再生的復合功能，也為其他放療相關副反應（如黏膜炎、口腔潰瘍等）提供潛在適應癥拓展路徑。

[1] Tsai, Yi-Chieh, Ming-Shou Hsieh, Iat-Hang Fong, Chi-Tai Yeh, and Shun-Cheng Chang. ON101 counteracts oxidative stress and inflammation in radiation-induced dermatitis through Keap1/Nrf2 signaling. Life Sciences (2025): 123788.
[2] Huang YY, et al. Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021 Sep 1;4(9):e2122607.

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