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撰文：Dr.韋

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

在快節(jié)奏的現(xiàn)代社會中，焦慮、抑郁和失眠已成為困擾各年齡段人群的"現(xiàn)代文明病"。

然而，這些看似普通的健康問題，可能隱藏著更深層的生物學(xué)意義——它們或是大腦衰老與退行性改變的早期預(yù)警信號。

最新科學(xué)研究揭示，長期的情緒障礙與睡眠問題不僅影響生活質(zhì)量，更可能加速大腦衰老進(jìn)程，增加阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險。

與此同時，干細(xì)胞外泌體作為醫(yī)學(xué)前沿領(lǐng)域的新星，正展現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)這一進(jìn)程的潛力。

失眠、焦慮、抑郁：現(xiàn)代社會的“健康流行病”

夜晚輾轉(zhuǎn)反側(cè)，白天精神萎靡，失眠已成為許多人的日常寫照。而伴隨失眠而來的，往往是難以名狀的焦慮和揮之不去的抑郁情緒。

根據(jù)中國睡眠研究會等機(jī)構(gòu)在 2023 年公布的《中國睡眠大數(shù)據(jù)報告》，中國成年人失眠發(fā)生率為 38.2%，有睡眠障礙的人數(shù)高達(dá) 5.1 億。

根據(jù)《2024年情緒與健康睡眠白皮書》上披露的數(shù)據(jù)，在接受調(diào)查的人群當(dāng)中，95%表示最近一年有過健康困擾，人均3.6個健康困擾，擔(dān)憂普漲。其中，睡眠問題最為突出，情緒問題也不容樂觀。

據(jù)報道，成年人以及老齡化人口中失眠的發(fā)病率不斷上升，對生活質(zhì)量產(chǎn)生了負(fù)面影響。

睡眠障礙及焦慮、抑郁等負(fù)面情緒催人老，背后可能是大腦退行性的改變

睡眠問題其實(shí)有很多種，比如老睡不著的失眠癥、睡覺時會呼吸暫停的綜合征，還有睡覺時間被打亂的晝夜節(jié)律失調(diào)等等。

這些問題的原因復(fù)雜，跟大腦里的一些化學(xué)物質(zhì)不平衡（比如5-羥色胺、γ-氨基丁酸）、壓力反應(yīng)系統(tǒng)過度激活（就是下丘腦-垂體-腎上腺軸，簡稱HPA軸），還有神經(jīng)炎癥都有關(guān)系[1]。

臨床研究表明，睡眠障礙是阿爾茨海默?。ˋD）的早期生物標(biāo)志物之一。AD患者腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的清除依賴睡眠期間的腦脊液循環(huán)，睡眠剝奪會加速Aβ沉積。類似地，帕金森?。≒D）患者因快速眼動睡眠期障礙，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)一步退化。

圖片來自文獻(xiàn)[2]

除了睡眠問題，研究還發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁等負(fù)面情緒會促進(jìn)年齡相關(guān)癡呆癥等病理性衰老過程的發(fā)展。來自日內(nèi)瓦大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家對年輕人和老年人在面臨心理痛苦時大腦的活動進(jìn)行觀察[2]，他們發(fā)現(xiàn)老年人的神經(jīng)元連接表現(xiàn)出顯著的情緒慣性，負(fù)面情緒會在很長一段時間內(nèi)過度改變它們，特別是在后扣帶皮層和杏仁核中，這兩個大腦區(qū)域與情緒管理和自傳體記憶密切相關(guān)。

通過分析，研究人員認(rèn)為，更好地管理負(fù)面情緒，可能有助于限制神經(jīng)退行性病變。

干細(xì)胞外泌體：改善睡眠障礙的“鑰匙”

干細(xì)胞外泌體是干細(xì)胞分泌的納米級囊泡，內(nèi)含蛋白質(zhì)、RNA（如miRNA）、脂質(zhì)等生物活性物質(zhì)。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞外泌體不僅能夠調(diào)節(jié)免疫、修復(fù)損傷，甚至可能成為改善睡眠障礙的“鑰匙”。

那么外泌體又是如何干預(yù)睡眠障礙？下表干細(xì)胞外泌體干預(yù)睡眠障礙的作用機(jī)制[3]：

從這篇文獻(xiàn)可以得出，干細(xì)胞外泌體在改善睡眠障礙方面具有著很大的潛力。

干細(xì)胞外泌體：調(diào)節(jié)炎癥，緩解失眠、焦慮、抑郁

研究發(fā)現(xiàn)[4]，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和突觸功能，對睡眠剝奪引起的精神性障礙具有治療潛力。

（1） 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可減輕睡眠障礙引起的焦慮行為

（2） 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可減弱睡眠剝奪引起的認(rèn)知障礙

（3） 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可增加觸突關(guān)鍵蛋白的表達(dá)

（4） 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可減輕睡眠剝奪引起的海馬區(qū)神經(jīng)炎癥

近期，發(fā)表于《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》的研究表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）外泌體通過調(diào)節(jié)小鼠的神經(jīng)炎癥和突觸功能，對睡眠剝奪引起的精神性障礙具有治療潛力[4]。

該篇文獻(xiàn)證實(shí)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）外泌體可顯著上調(diào)海馬區(qū)HSP70表達(dá)，并通過抑制TLR4/NF-κB通路降低促炎因子（TNF-α、IL-1β）水平，緩解睡眠剝奪小鼠的神經(jīng)炎癥。

（1）間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可減輕睡眠障礙引起的焦慮行為

作者研究了熱休克預(yù)處理的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC- MSCs）衍生的外泌體對小鼠睡眠剝奪引起的焦慮樣行為的潛在治療效果。

結(jié)果顯示，通過增加行走距離、繁殖次數(shù)、在開放臂中花費(fèi)的時間，以及進(jìn)入開放臂的條目證實(shí)，接受熱休克處理的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體顯著減輕了睡眠剝奪引起的焦慮樣行為。

圖片引用自文獻(xiàn)4

（2）間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可減弱睡眠剝奪引起的認(rèn)知障礙

在這項(xiàng)研究中，研究人員調(diào)查了熱休克預(yù)處理的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體對小鼠睡眠剝奪引起的認(rèn)知障礙的潛在治療效果。在這個測試中，新臂停留時間和自發(fā)交替次數(shù)被用作認(rèn)知功能的指標(biāo)。

圖片引用自文獻(xiàn)4

（3）間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可增加觸突關(guān)鍵蛋白的表達(dá)

作者收集了海馬組織進(jìn)行蛋白質(zhì)分析，檢測了關(guān)鍵突觸可塑性相關(guān)分子——即突觸后密度蛋白95（PSD95)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的蛋白表達(dá)。研究結(jié)果表明，用熱休克預(yù)處理的hUC-MSCs衍生的EVs治療導(dǎo)致PSD95 （p=0.017）和BDNF（p=0.002）的表達(dá)顯著增加。

圖片引用自文獻(xiàn)4

（4）間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可減輕睡眠剝奪引起的海馬區(qū)神經(jīng)炎癥

研究人員使用ELISA檢測了海馬區(qū)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和白細(xì)胞介素-10的蛋白水平。進(jìn)一步證明其可通過抑制TLR4和p 65的表達(dá)，抑制小鼠海馬區(qū)的剝奪性神經(jīng)炎癥。

小結(jié)

失眠、焦慮、抑郁等問題，雖看似是現(xiàn)代生活的“副產(chǎn)品”，實(shí)則可能是大腦內(nèi)部退行性改變的外在表現(xiàn)。面對這一挑戰(zhàn)，我們不僅要關(guān)注表面的癥狀，更要深入探究其背后的生理機(jī)制。干細(xì)胞外泌體的出現(xiàn)，為我們提供了一種全新的視角和解決方案。隨著研究的不斷深入，我們有理由期待，在不久的將來，干細(xì)胞外泌體能夠成為改善腦部健康、提升生活質(zhì)量的重要工具，讓每一個人都能享受到高質(zhì)量的睡眠和愉悅的心情。

參考文獻(xiàn)：

[1]Patel D, Steinberg J, Patel P. Insomnia in the Elderly: A Review. *J Clin Sleep Med*. 2018;14(7):1017-1024. doi:10.5664/jcsm.7172 .

[2] Baez-Lugo, S., Deza-Araujo, Y.I., Maradan, C. et al. Exposure to negative socio-emotional events induces sustained alteration of resting-state brain networks in older adults. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-022-00341-6

[3] Lin Y, et al. Extracellular vesicles ameliorates sleep deprivation induced anxiety-like behavior and cognitive impairment in mice. Mol Ther Methods Clin Dev. 2024;32(1):101207.

[4] Yiqin Lin,Zhen-Ming Kang,Che Su, et al. Extracellular vesicles containing upregulated HSP70 from heat shock pretreated human umbilical cord mesenchymal stem cells ameliorates sleep deprivation induced anxiety-like behavior and cognitive impairment in mice. Molecular Therapy - Methods & Clinical Development. 2024;0 (0):101207-101207. doi:10.1016/j.omtm.2024.101207

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