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引言

生長激素缺乏癥（GHD）患兒的長期治療一直面臨給藥頻率高、療效個體化差異大等挑戰(zhàn)。近年來，長效生長激素制劑的研發(fā)成為焦點，其中隆培促生長素尤其亮眼，它是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準的首個可用于兒童GHD的長效生長激素，更是迄今唯一*經(jīng)臨床試驗驗證優(yōu)效于日制劑的長效生長激素。本文將搶先速覽隆培促生長素的三項國際關鍵研究（heiGHt、fliGHt、enliGHten），從機制到臨床數(shù)據(jù)，深入剖析隆培促生長素如何通過創(chuàng)新技術實現(xiàn)療效與安全性的雙重突破，更有權威專家提前點評，不容錯過！

*：截止2025年5月，隆培促生長素是唯一一個優(yōu)效于生長激素日制劑的長效生長激素

要點速覽：

• 核心亮點搶先看：TransCon暫時連接技術深度剖析

• 隆培促生長素三項關鍵研究亮點介紹

• heiGHt、fliGHt、enliGHten試驗系列解讀精彩預告

核心亮點： TransCon 暫時連接技術 —— 保持長效生長激素的 “天然作用”

▌TransCon暫時連接技術的技術原理

暫時連接（Transient Conjugation, TransCon）技術是一個用于新藥開發(fā)的創(chuàng)新技術平臺，它通過獨特的連接結構將載體分子與有生物學活性的原型藥物暫時連接。隆培促生長素是通過該技術平臺開發(fā)的新一代長效生長激素。通過TransCon技術將生長激素分子與TransCon載體分子借助連接結構暫時結合，形成無活性且在體內(nèi)不被清除的前藥[1]。前藥注射到體內(nèi)后，在生理pH和溫度下，連接結構自動裂解，以特定速率持續(xù)一周緩慢釋放未經(jīng)修飾的生長激素分子，發(fā)揮生理作用[2,3]。裂解后連接結構和載體分子可直接經(jīng)腎臟排出體外（圖1）[4]。

圖1隆培促生長素的分子結構以及在體內(nèi)的釋放過程

▌TransCon暫時連接技術 VS 其他長效化技術

與傳統(tǒng)的永久化連接技術相比，TransCon暫時連接技術具有顯著的創(chuàng)新優(yōu)勢。傳統(tǒng)永久化連接技術在實現(xiàn)長效作用時，會改變生長激素分子的結構，進而影響分子大小、分子活性以及組織分布等特性；而TransCon技術使得隆培促生長素在實現(xiàn)每周一次給藥的同時，又能發(fā)揮“天然作用”，即其在體內(nèi)釋放的生長激素具有和內(nèi)源性生長素完全相同的氨基酸序列、分子大小、組織分布以及生理效應（圖2）[5]。基于此，新一代長效生長激素隆培促生長素具備這樣的潛力：具有與傳統(tǒng)的生長激素日制劑相同的可預測的安全譜，減少給藥頻率，提高患者依從性，改善整體治療結局。

圖2TransCon暫時連接技術vs永久化連接技術

三項關鍵研究：

從短期療效到長期獲益的完整“證據(jù)鏈”

隆培促生長素在全球范圍內(nèi)開展了多項關鍵性3期試驗，包括heiGHt試驗、fliGHt試驗、延長期enliGHten試驗以及中國關鍵3期briGHt試驗[6,7,8,9]。這些試驗為隆培促生長素在初始治療、轉換治療以及長期用藥方面提供了堅實的證據(jù)支持（圖3）。接下來，本文主要對國際3期進行解讀。

圖3隆培促生長素國際、國內(nèi)3期研究總覽

▌heiGHt試驗：52周療效數(shù)據(jù)確證隆培促生長素在初治GHD患兒中的唯一優(yōu)效性

研究簡介：heiGHt試驗是一項在15個國家的73個中心進行的隨機、開放、陽性對照試驗，共納入161例未經(jīng)治療的兒童GHD患者，旨在驗證兒童GHD初治患者中隆培促生長素是否非劣效于且優(yōu)效于每日一次生長激素。患者以2:1比例隨機接受隆培促生長素0.24 mg/kg/周，或等劑量的每日一次生長激素治療，主要終點是第52周的年化生長速率（AHV）[6]。

核心結果：52周時，隆培促生長素組的AHV為11.2cm/年，優(yōu)于生長激素日制劑的10.3cm/年，兩組治療差異為0.9cm/年（95% CI: 0.22, 1.50, P=0.0088）。隆培促生長素組與生長激素日制劑相比，其52周AHV顯示非劣效且優(yōu)效，隆培促生長素達成研究主要目的且證實了優(yōu)效性（圖4）[6]。基于此結果，隆培促生長素成為迄今唯一*優(yōu)效于日制劑的長效生長激素[10]。

圖4heiGHt研究：隆培促生長素的療效結果

*：截止2025年5月，隆培促生長素是唯一一個優(yōu)效于生長激素日制劑的長效生長激素

▌fliGHt試驗：日制劑轉換隆培促生長素治療仍能保持良好的身高增長趨勢

研究簡介：fliGHt試驗一項多中心、開放標簽、單臂的3期臨床試驗，共納入28個中心的146例經(jīng)治GHD兒童（6個月~17歲），旨在評估每周一次隆培促生長素在已接受日制劑重組生長激素治療的GHD兒童中的安全性和耐受性。入組前受試者應用的日制劑劑量均值（范圍）為0.29mg/kg/周（0.13-0.49），所有受試者入組后接受每周一次隆培促生長素（0.24mg /kg/周）。主要終點是26周時的安全性及耐受性，其他關鍵終點包括 AHV、身高標準差評分（SDS）變化等[7]。

核心結果：療效結果顯示，兒童GHD患者由日制劑轉為隆培促生長素治療仍然保持良好的身高增長趨勢。研究觀察到的身高SDS從試驗入組時的?1.40增長到第 26 周時的?1.15，身高SDS相對于基線的變化值為0.25[7]。

▌enliGHten試驗：長達6年的長期安全性與療效

研究簡介：enliGHten試驗是一項在15個國家，63個中心開展的3期、開放標簽、延長期臨床試驗，納入已參與heiGHt或fliGHt臨床研究的298例患者繼續(xù)治療，旨在評估隆培促生長素治療兒童GHD長期使用的安全性和療效。患者進入enliGHten 試驗后，均繼續(xù)使用隆培促生長素治療，平均治療時長為4.3年（最長達6年），研究評估了整個研究階段的安全性以及有效性[8]。

核心結果：enliGHten試驗期間，受試兒童的身高SDS平均值隨時間推移持續(xù)增加，從基線時的-1.56，上升到治療結束時的-0.39。此外，在研究者認為不再需要治療的受試者中，有59.3%達到或超過平均父母身高SDS。結果表明，使用隆培促生長素長期治療，患者身高SDS改善且持續(xù)獲益。在安全性方面，隆培促生長素使用最長達6年期間，其不良事件譜與關鍵3期試驗一致，未出現(xiàn)新的不良事件類型[8]。

精彩預告：深度解讀系列即將上線！

?第一彈：heiGHt試驗——唯一優(yōu)效！隆培促生長素定義長效生長激素療效新標準[6]

解讀專家

中山大學附屬第一醫(yī)院兒科

李燕虹 教授

“在針對初治GHD兒童的3期試驗中，隆培促生長素組52周時年化生長速率（AHV）達11.2cm/年，顯著優(yōu)效于生長激素日制劑組。優(yōu)效性結果是非常難得的，這也使得隆培促生長素成為迄今為止首個且唯一*較日制劑達成優(yōu)效性結果的長效生長激素！”

*：截止2025年5月，隆培促生長素是唯一一個優(yōu)效于生長激素日制劑的長效生長激素

搶先看點：

• 在初治的GHD兒童中，隆培促生長素相較于生長激素日制劑的優(yōu)效性體現(xiàn)在哪些方面？

• 從AHV和身高SDS變化等關鍵指標來看，隆培促生長素相與生長激素日制劑差異究竟如何？

• 為什么說隆培促生長素是目前唯一優(yōu)效的長效生長激素？

精彩內(nèi)容即將上線，敬請期待……

?第二彈：fliGHt研究——從“日制劑換為周制劑”的療效與安全性特征[7]

解讀專家

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科

陳曉波 教授

“目前長效生長激素的3期試驗基本都是針對初治患者，fliGHt試驗提供了從生長激素日制劑轉換為隆培促生長素的用藥證據(jù)，證實了在26周的試驗期間，轉換隆培促生長素治療后，患者能保持良好的身高增長趨勢，這為醫(yī)生提供了很好的臨床實踐參考依據(jù)！”

搶先看點：

• 轉換至隆培促生長素治療之前，患者采用日制劑治療的情況如何？

• 從日制劑轉換為隆培促生長素，從AHV和身高 SDS變化來看，能否達到臨床預期？

• 患兒和家長對從每日生長激素治療轉換到每周一次隆培促生長素治療接受度如何？

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?第三彈：enliGHten研究——6年長期數(shù)據(jù)的“里程碑意義”[8]

解讀專家

上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科

李嬪 教授

“enliGHten試驗中隆培促生長素的用藥時長最長達6年！也是長效生長激素關鍵性3期研究后的開放標簽延長期試驗中，目前已發(fā)表的周期最長的研究，為兒童GHD患者的長期管理提供了重要的參考依據(jù)。試驗期間隆培促生長素長期使用患者身高SDS平均值隨時間推移持續(xù)增加甚至趕超父母，其長期安全性及耐受性均良好。”

搶先看點：

• enliGHten試驗的研究設計有何亮點？

• 隆培促生長素長期使用能否幫助GHD兒童完成身高追趕？

• 隆培促生長素在長達6年的試驗期間，安全性和免疫原性如何？

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參考文獻：

[1] Grillo MS, et al. Front Pediatr. 2023 Sep 28;11:1254231. .

[2] SKYTROFA. Prescribing information. Ascendis Pharma, Inc.; 2021.

[3] http://www.visenpharma.com

[4] Chatelain P, et al; J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1673-1682.

[5] Sprog?e K. Endocr Connect. 2017 Nov;6(8):R171-R181.

[6] Thornton PS. el al.J Clin Endocrinol Metab. 2021 Oct 21;106(11):3184-3195.

[7] Aristides K Maniatis, et al. Horm Res Paediatr. 2022;95(3):233-243.

[8] Maniatis AK, et al. Horm Res Paediatr. 2025 Mar 6:1-13.

[9] 羅小平. (2022, December). 隆培促生長素每周一次給藥治療青春期前生長激素缺乏癥兒童療效優(yōu)于生長激素日制劑：一項中國關鍵性Ⅲ期研究 [大會論文發(fā)言]. 中華醫(yī)學會第27次全國兒科學術大會.

[10] https://www.visenpharma.com/cn/ScienceAndProducts/TransConhGH

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