撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

接受免疫檢查點阻斷（ICB）療法的非小細胞肺癌（NSCLC）患者很少出現完全的臨床響應，開發能夠實現腫瘤完全消退的治療策略是臨床面臨的一大挑戰。大多數患者最多只有部分臨床響應，這一事實提示我們，個體腫瘤內部的免疫壓力程度或敏感性并不一致。

事實上，多區域取樣研究揭示了抗腫瘤免疫的廣泛腫瘤內異質性，不同腫瘤區域在免疫細胞浸潤程度、新抗原表達以及 T 細胞受體（TCR）庫方面存在顯著差異。局部免疫逃逸可能會產生嚴重的臨床后果，而且腫瘤中存在不止一處“冷腫瘤”區（免疫細胞浸潤不良）的患者預后尤其不佳。

盡管腫瘤由多個遺傳上不同的克隆組成，但由于無法從人類癌癥中分離并培養出單個亞克隆，因此，這種遺傳多樣性是否會影響免疫逃逸的可能性，目前仍不清楚。

2025 年 7 月 3 日，弗朗西斯·克里克研究所、荷蘭癌癥研究所、倫敦大學學院癌癥研究所的研究人員在Cancer Cell期刊發表了題為：Subclonal immune evasion in non-small cell lung cancer 的研究論文。

該研究利用非小細胞肺癌的不同腫瘤區域建立了患者來源的類器官系，揭示了非小細胞肺癌中的亞克隆免疫逃逸。

該團隊此前開展了一項 前瞻性多中心癌癥研究 ——通過治療追蹤 非小細胞肺癌演化（ TRACERx ），旨在描繪從診斷和手術切除到治愈或疾病復發期間腫瘤的演化情況。

在這項最新研究中，研究團隊利用多區域 TRACERx 肺癌演化研究，構建了一個患者來源的類器官-T 細胞共培養平臺，該平臺能夠以單克隆分辨率對亞克隆免疫逃逸（Subclonal Immune Evasion）進行功能分析。

亞克隆免疫逃逸，是腫瘤生物學中的一個重要概念，指腫瘤內部不同亞克隆細胞群體通過演化產生的多種機制，逃避免疫系統的識別和攻擊，這種異質性是癌癥治療（例如免疫治療）耐藥以及疾病復發的重要驅動因素。

研究團隊從 3 名患者的 11 個不同腫瘤區域建立了類器官系，隨后分離出 81 個獨立的克隆亞系。與腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）或自然殺傷（NK）細胞共培養顯示，所有 3 名患者均存在癌癥內在的和亞克隆免疫逃逸。免疫逃逸亞克隆代表具有獨特演化史的遺傳上不同的譜系。這表明，從同一腫瘤中可以分離出免疫逃逸和非免疫逃逸的亞克隆，提示亞克隆腫瘤演化直接影響免疫逃逸。

該研究的核心發現：

• 類器官-免疫共培養能夠以亞克隆分辨率識別免疫逃逸；

• 肺癌亞克隆在免疫逃逸能力方面存在內在差異；

• 亞克隆演化塑造了癌細胞內在的免疫逃逸機制。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00262-4