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PTEN失活突變通過激活PI3K/AKT通路，導致ER+乳腺癌復發時轉化為三陰性表型，為靶向干預提供新策略。

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其中約70%的乳腺癌表達雌激素（ER)或孕激素(PR）受體，且無HER2過表達，即ER+/HER2?乳腺癌[1]。這類乳腺癌通常生長較緩慢，但約20%-30%的患者在復發時會出現激素受體（HR）狀態從陽性轉為陰性的情況，這種轉變與較差的臨床結果相關，對治療決策和抗腫瘤療法的有效性有重要影響[2-4]。然而，導致這種轉換的機制尚未完全明確。

2025年發表在《

Breast Cancer Research and Treatment

研究設計

研究者通過機構數據庫回顧性地確定了112名患有原發ER+/HER2?乳腺癌并出現局部或遠處復發的患者。根據復發腫瘤的受體特征將患者分為兩組隊列：不一致的三陰性乳腺癌（TNBC，n=20）和一致的ER+/HER2?腫瘤（n=92）。收集的臨床和病理變量包括腫瘤組織學、腫瘤分級、pT、pN、在原發和復發腫瘤中ER、PR、HER2的表達以及輔助治療史等。

在分子分型方面，85%的患者在耶魯-紐黑文醫院進行了Oncomine下一代測序（NGS）腫瘤分析，其余患者進行了基因檢測。此外，還對腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）和程序性細胞死亡配體1（PD - L1）的表達進行了分析。

研究結果

1 臨床病理特征

兩組隊列在患者年齡、腫瘤類型、分級、分期及腫瘤復發前的治療史等臨床病理特征方面顯示出相似性。在不一致TNBC腫瘤中，75%為浸潤性導癌管，其中50%為中分化，40%為低分化；一致ER+/HER2?隊列中，72.8%為浸潤性導管癌，63%為中分化，19.6%為低分化。初始腫瘤階段（pT、pN）在兩組之間也無顯著差異，主要為pT1、pT2和pN0、pN1。

表1 原發性腫瘤的臨床病理特征

2 分子特征

與一致ER+/HER2?腫瘤相比，不一致TNBC腫瘤具有更高的PTEN突變患病率（30% vs 5.5%，p=0.007）。不一致TNBC腫瘤中的特異性PTEN突變包括G20Ter、R130Q、Q245Ter、Q298和T319Ter，一致ER+/HER2?腫瘤中的PTEN突變包括G20Ter、E106Ter、G165fs、Q171Ter、T319Ter和1-2號外顯子缺失，這些突變大多是破壞性的，導致腫瘤抑制功能喪失。

表2 一致性ER+/HER2-和不一致性TNBC腫瘤的分子分析

3 TILs和PD-L1在復發/轉移性腫瘤中的表達

TILs按照國際TILs工作組指南進行評估，并分為4組：陰性（＜1%）、低（1-20%）、中級（21-40%）和高（＞40%）。兩組間TIL水平無顯著差異。在不一致TNBC腫瘤和一致ER+/HER2?腫瘤中，33.3%的病例中均觀察到PD-L1蛋白表達。這些發現表明，盡管生物標志物在復發時轉換為TNBC，但通過TILs和PD-L1表現的免疫微環境仍保持相對穩定。

4 治療和無復發生存期

在首次復發之前，兩組的患者幾乎都接受了輔助內分泌治療。與一致ER+/HER2?患者相比，不一致TNBC患者接受了化療（90% vs 67.4%）和放療（65% vs 47.8%）的比例更高，但差異無統計學意義。兩組的內分泌治療持續時間相似，一致ER+/HER2-和不一致TNBC患者組平均分別為49.6±39.3個月和48.6±34.4個月（P=0.91）。從初始診斷到轉移性TNBC的平均記錄時間為148個月。在20例不一致的TNBC患者中，有5例在轉移性TNBC診斷之前就存在間隔轉移性疾病，且所有間隔轉移性疾病在TNBC患者中ER和/或PR的染色百分比相較于相應的原發腫瘤均有下降。

圖1 5例間期轉移不一致TNBC患者HR+到HR-狀態的演變

研究結論

PI3K/AKT/PTEN通路是多種癌癥類型中最易改變的信號通路之一，在大約一半的ER+/HER2?乳腺癌病例中，尤其是在癌癥復發時會出現該通路過激活現象。PTEN基因是一種腫瘤抑制基因，編碼具有脂質和蛋白磷酸酶活性的雙特異性磷酸酶，其通過去磷酸化PIP3為PIP2來抑制AKT激活和下游信號傳導過程。在本研究中發現，PTEN失活突變與HR+/HER2?乳腺癌復發期間的HR丟失相關，且大多數PTEN突變是已知的可損害或消除腫瘤抑制功能的破壞性突變。這些發現與臨床前數據一致，即在ER+乳腺腫瘤中，PI3K信號的激活與較低的ER和PR水平以及luminal B亞型相關[6]。通過PI3K/AKT/PTEN通路信號的增加可能有助于復發腫瘤向激素不依賴的轉變。PTEN突變狀態可能作為腫瘤進展的預后和預測標記，有助于指導治療選擇。

此研究揭示了PTEN失活突變與乳腺癌復發時HR丟失之間的相關性，為了解乳腺癌復發過程中腫瘤生物學的變化提供了新的視角，也為未來開發分子預測因子以精準篩選患者并實施適當和有益的治療提供了理論基礎。然而，研究存在幾個局限性：首先，其研究為回顧性設計；其次，不一致TNBC患者隊列規模相對較小，且缺乏原發腫瘤的配對分子數據；此外未對PTEN蛋白表達和下游信號通路的異常進行檢測。

總之，這項研究強調了在ER+/HER2?乳腺癌復發中PTEN在激活突變與HR丟失之間的關系，為乳腺癌的精準治療和預后判斷提供了潛在的新靶點和生物標志物，但其結果仍需在更大規模的患者隊列中進行驗證。

參考文獻：

[1].Howlader N, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5):dju055. Published 2014 Apr 28.

[2].Schrijver WAME, et al. Receptor Conversion in Distant Breast Cancer Metastases: A Systematic Review and Meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2018;110(6):568-580.

[3].Lindstr?m LS, et al. Clinically used breast cancer markers such as estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor progression. J Clin Oncol. 2012;30(21):2601-2608.

[4].Aurilio G, et al. A meta-analysis of oestrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 discordance between primary breast cancer and metastases. Eur J Cancer. 2014;50(2):277-289.

[5].Zhan H, et al. PTEN inactivating mutations are associated with hormone receptor loss during breast cancer recurrence. Breast Cancer Res Treat. 2025;211(2):441-447.

[6].Creighton CJ, et al. Proteomic and transcriptomic profiling reveals a link between the PI3K pathway and lower estrogen-receptor (ER) levels and activity in ER+ breast cancer. Breast Cancer Res. 2010;12(3):R40.

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審批編號：CN-162731，過期日期：2026-01-11

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