前言

SMARCA4缺失型非小細胞肺癌（SMARCA4-dNSCLC）通常缺乏可靶向的敏感基因突變，并對多種細胞毒性藥物表現出原發性耐藥。這類患者預后相對較差，且缺乏標準治療方案。大多數患者會接受化療或免疫檢查點抑制劑聯合化療。對于不愿或無法接受化療的患者，目前尚無標準治療方案。本文分享了一例免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成藥物作為SMARCA4-d NSCLC患者一線治療方案的病例。在初步療效評估中，患者病灶部分緩解，但不幸出現頸部淋巴結進展。通過后續活檢證實為相同病理類型。隨后，患者接受了局部放療聯合原系統治療。盡管如此，患者實現了超過兩年的疾病控制，且未發生≥3級的不良事件。

病例簡介

主訴：患者男性，67歲，2022年2月因胸悶就診于我院。

個人史：吸煙40年，每日1包。

ECOG評分：1分。

既往史：患者既往無顯著病史、家族史或社會心理史。

輔助檢查：

• 體格檢查發現左側鎖骨上淋巴結腫大，大小約1厘米。胸部CT檢查顯示左肺下葉后基底段有一大小約2厘米的腫塊，邊緣伴多發毛刺并強化。縱隔內多發淋巴結腫大并融合，包繞左主支氣管（圖1A、D、G）。

• 為進一步明確診斷，于2022年3月10日行CT引導下肺穿刺活檢。初步病理提示為低分化癌。

• 免疫組化（IHC）結果顯示：CK-pan（+）、CK7（–）、TTF-1（–）、P40（+）、BRG-1（–）和Syn（–），如圖2所示。

• 結合IHC結果，考慮為SMARCA4缺失型非小細胞肺癌（SMARCA4-dNSCLC），PD-L1染色顯示腫瘤比例評分（TPS）為8%（圖2）。

• 腫瘤組織的二代基因檢測未發現任何靶向敏感突變。

• 患者腹部增強CT顯示左側腎上腺增大，考慮為轉移灶。

• 全身骨顯像（ECT）及頭顱增強MRI未見明顯異常。

圖1 患者病程

圖2 IHC結果

治療經過：

• 患者自2022年4月1日起接受免疫聯合抗血管生成治療。首次隨訪評估顯示腫瘤部分緩解，后續治療期間腫瘤保持穩定（圖1B、C、E、F）。

• 2022年5月12日，患者因雙上肢疼痛影響日常生活，自行停用抗血管生成藥物，停藥后疼痛癥狀緩解。2022年5月27日，患者開始接受減量免疫聯合抗血管生成治療。

• 2023年6月，患者出現頸部淋巴結區疼痛，影像學檢查提示頸部淋巴結較前次檢查腫大。為排除免疫治療相關假進展，患者于2023年7月復查，結果顯示頸部淋巴結持續腫大（圖1H）。考慮為頸部淋巴結轉移進展，再次行淋巴結活檢，病理結果仍為SMARCA4-dNSCLC。

• 2023年8月10日至2023年9月20日，患者在既往治療的基礎上，對轉移性頸部淋巴結進行放射治療：GTV（左頸部腫大淋巴結）6，10mv-X SAD 100DT 6600cGy/30F/42d，CTV（左頸部高危區）6，10mv-X SAD 100DT 6000cGy/30F/42d。放療后患者頸部轉移灶明顯縮小，疼痛癥狀改善（圖1I）。

• 2024年4月26日，末次影像學復查提示病情穩定（圖1C、F、I）。末次臨床用藥時間為2024年4月29日，因參與臨床試驗項目已滿兩年，患者主動申請終止治療，隨后進入定期隨訪。

• 治療過程中觀察到的主要不良反應為2級口腔黏膜炎和2級繼發性甲狀腺功能減退癥，均給予對癥治療。

圖3 治療選擇

病例討論

SMARCA4已被確定為一個抑癌基因，位于19p13染色體上，編碼BRG1蛋白，該蛋白是SWI/SNF染色質重塑復合體的重要組成部分，參與轉錄調控和DNA損傷修復。BRG1蛋白的缺失可導致上述復合體的功能障礙，進而促進多種癌癥的發生和發展。腫瘤細胞中BRG1蛋白持續表達缺失可導致病理診斷的改變。SMARCA4缺陷型胸部腫瘤目前主要分為兩類：SMARCA4缺陷型NSCLC和SMARCA4缺陷型未分化癌。近期研究表明，攜帶SMARCA4突變（尤其是純合缺失和截短突變，導致BRG蛋白缺失）的NSCLC患者較SMARCA4野生型患者更容易出現耐藥、早期腫瘤復發及預后不良。SMARCA4基因突變分析發現，該基因突變具有獨特的模式，且與NSCLC中最常見的靶癌基因突變（如EGFR、ALK、MET、ROS1和RET）互斥，與該患者的基因檢測結果一致。然而，SMARCA4突變也可能與吸煙相關的突變（如EGFR、ALK、MET、ROS1和RET）有關。

SMARCA4在NSCLC中的突變率約為10%，對于這類人群，目前主流的一線治療方案以免疫治療聯合鉑類化療為主。與單純接受化療的患者相比，免疫聯合化療的患者可能有更好的OS獲益。單藥免疫治療可能也是SMARCA4-dNSCLC的一種治療選擇，且可能不依賴于PD-L1的表達。SMARCA4-dNSCLC的TMB值較野生型患者升高，但可能與免疫治療療效無關。因此，仍需大規模臨床研究進一步探討單藥免疫治療在SMARCA4-dNSCLC中的確切療效，并篩選合適的療效預測因素。除單純免疫治療外，聯合化療和抗血管生成藥物對SMARCA4-dNSCLC也可能具有一定的治療效果。

SMARCA4-dNSCLC常伴有KRAS、STK11、TP53、KEAP1、LRP1B等基因突變， EGFR、ALK、 ROS1等基因突變較少，因此靶向治療的報道較少，且效果普遍較差。在SMARCA4突變患者中，KRAS、STK11 或 KEAP1突變很常見，但這些突變可能與免疫療法耐藥性有關。

對于不愿接受化療或無法耐受化療的患者，免疫聯合抗血管靶向藥物也可能是一個有益的選擇。本病例采用這一方案作為一線治療，使患者獲得了兩年以上的疾病控制。本病例主要關注SMARCA4的IHC狀態、系統治療、臨床反應以及安全性管理。當然，本病例未能從遺傳學角度探討SMARCA4的基因狀態，這也是本病例的一個不足之處。

參考文獻：

1.Dong J, Zhang J, Pan H, Wang C, Sheng J. SMARCA4-deficient NSCLC treated with first-line tislelizumab and fruquintinib achieved remarkable tumor regression: case report and literature review. Front Immunol. 2025 Apr 17;16:1521828. doi: 10.3389/fimmu.2025.1521828. PMID: 40313929; PMCID: PMC12043563.

編輯：Faline

審校：Faline

排版：Faline

執行：Faline

醫脈通是專業的在線醫生平臺，“感知世界醫學脈搏，助力中國臨床決策”是平臺的使命。醫脈通旗下擁有「臨床指南」「用藥參考」「醫學文獻王」「醫知源」「e研通」「e脈播」等系列產品，全面滿足醫學工作者臨床決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。

本平臺旨在為醫療衛生專業人士傳遞更多醫學信息。本平臺發布的內容，不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫學信息以外的目的，本平臺不承擔相關責任。本平臺對發布的內容，并不代表同意其描述和觀點。若涉及版權問題，煩請權利人與我們聯系，我們將盡快處理。