中山大學(xué)腫瘤防治中心是全球最大的陰莖癌診療中心，韓輝、史艷俠團(tuán)隊(duì)新研究被評價(jià)為“陰莖癌治療領(lǐng)域近15年來最大的進(jìn)展之一”。近期，“醫(yī)學(xué)界”專訪研究團(tuán)隊(duì)，還原這一突破性成果。

撰文丨文 慧

責(zé)編丨汪 航

局部晚期的陰莖癌是一種預(yù)后極差的罕見癌癥，針對其一線治療方案，各大指南已有十多年沒有更新。

好消息是，近期，中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科主任醫(yī)師韓輝、腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師史艷俠團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威期刊

Cancer Cell

對比傳統(tǒng)療法，其提出的新輔助治療TNT方案（抗PD-1+抗EGFR+化療）將病理完全緩解（pCR）率從10%提升至48.3%，客觀緩解率（ORR）從50%提升至82.8%，均為迄今為止報(bào)道的最佳數(shù)據(jù)。

“這是陰莖癌治療領(lǐng)域近15年來最大的進(jìn)展之一。”專家們對此成果給予了高度評價(jià)。但實(shí)際上，這項(xiàng)早在2022年便已完成的研究，卻實(shí)實(shí)在在地吃了3年“閉門羹”。

“方案的設(shè)計(jì)比較激進(jìn)，爭議中被拒稿過很多次。”韓輝向“醫(yī)學(xué)界”回憶道。也曾有知名期刊的主編直截了當(dāng)告訴他，“我們的期刊基于讀者關(guān)注，‘陰莖癌’這么小眾的癌癥，就不會考慮發(fā)表?！?/p>

極為“兇險(xiǎn)”的罕見癌腫

史艷俠至今仍清晰地記得她接診的第一位陰莖癌患者——該患者已出現(xiàn)腹股溝轉(zhuǎn)移，患處潰爛并伴有惡臭，沒有手術(shù)指征，此外還伴有嚴(yán)重的貧血，血色素僅4-5克……“他說已經(jīng)跑遍各大醫(yī)院，都說沒治了，就一直苦苦哀求我，能不能給他想點(diǎn)辦法?！?/p>

在當(dāng)時(shí)，史艷俠也別無他法，只能嘗試對其進(jìn)行化療。幸運(yùn)的是，這位患者獲得了超出常規(guī)的療效。但這樣“好運(yùn)”的患者并不多，“僅靠化療，大部分患者療效還是很差，再加上耐受問題，沒有手術(shù)機(jī)會的患者生存極為艱難。”在有新療法出現(xiàn)之前，史艷俠對陰莖癌印象就是“非常兇險(xiǎn)”。

陰莖癌并不是一種常見癌腫，在發(fā)達(dá)國家的男性中患病率僅為0.1–1/10萬。早期陰莖癌的治療以手術(shù)為主，效果較好。但一旦進(jìn)展到局部晚期，預(yù)后就會變得非常差，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年生存率低于10%。

“在以前，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，很多患者的生命都只能以月計(jì)算?！弊?003年起，韓輝的團(tuán)隊(duì)就開始關(guān)注陰莖癌。

中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科副主任、主任醫(yī)師韓輝

作為外科醫(yī)生，他們開始的研究重點(diǎn)在如何改進(jìn)外科技術(shù)上?！皞鹘y(tǒng)的全陰莖切除術(shù)手術(shù)范圍大，創(chuàng)傷重，患者術(shù)后生活質(zhì)量差；腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)雖能清除轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，但術(shù)后并發(fā)癥多，如感染、淋巴水腫等，給患者帶來極大痛苦?！?/p>

2008年，韓輝提出的改良腹股溝根治性清掃術(shù)被EAU（歐洲泌尿科學(xué)會）、NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）指南所引用。

這種手術(shù)的特點(diǎn)是S形切口，使用解剖標(biāo)志精確分離各層并保留闊筋膜，剝離的邊界與腹股溝淋巴結(jié)根治術(shù)的邊界相同。使用這種改良的腹股溝解剖技術(shù)可以降低陰莖癌患者與腹股溝解剖相關(guān)的發(fā)病率。

經(jīng)過回顧性隨訪，接受該改良手術(shù)的患者在3年內(nèi)的總體生存率為92%。其中，N0和N1分期的患者生存率達(dá)到了100%，而N2和N3分期的患者生存率則分別為85%和57.1%。

2013年，韓輝又提出了保留闊筋膜的腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，通過保留筋膜結(jié)構(gòu)，減少對周圍組織的損傷，在減少術(shù)后淋巴水腫方面效果顯著，患者術(shù)后恢復(fù)更快，生活質(zhì)量有所提高。同樣被EAU、NCCN指南采用。

然而，改良術(shù)式對患者長期生存率的改善有限。“對于局部晚期及轉(zhuǎn)移性陰莖癌（La-PSCC）來說，單純手術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然很高?！表n輝介紹，“局部復(fù)發(fā)就預(yù)示著預(yù)后不良，幾乎沒有挽救的選擇?！?/p>

自2012年起至今，國內(nèi)外診療指南推薦的局部晚期和轉(zhuǎn)移性陰莖癌的一線治療策略為“化療（TIP或TPF方案）新輔助治療+手術(shù)”。

然而，一項(xiàng)針對N2-3M0期陰莖癌的前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)顯示，TIP新輔助方案的客觀緩解率（ORR）僅50.0%，病理完全緩解（pCR）率僅10%，中位進(jìn)展時(shí)間（PFS）為8.1個(gè)月，中位總生存（OS）期17.1個(gè)月。而且，63%的患者會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，二線挽救治療的中位OS只有5.6個(gè)月。

如何才能讓這些患者能有更好的生存？韓輝與史艷俠認(rèn)為，更有效的系統(tǒng)性治療才是出路。

第一例病人就達(dá)到了pCR

陰莖癌95%的病理類型都屬于鱗狀細(xì)胞癌，已在其他多種鱗狀細(xì)胞癌顯現(xiàn)療效的靶向治療和免疫治療，能否在治療陰莖癌有所表現(xiàn)？

既往的研究顯示，超過90%的陰莖癌病例EGFR過表達(dá)，這為使用抗EGFR單克隆抗體治療陰莖癌提供了理論支持。

2016年，韓輝團(tuán)隊(duì)又在國際上最早開始研究PD-L1在陰莖癌組織中的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，有53.4%的陰莖癌PD-L1高表達(dá)，這提示陰莖癌中存在免疫抑制，患者可能從免疫治療中獲益。

然而，無論是單藥EGFR抑制劑還是單藥PD-1/PD-L1免疫治療，其效果均極為有限。靶向單藥治療的ORR約為30%，而免疫單藥治療的ORR僅為0%至16.7%，聯(lián)合療法成為必然選擇。

中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科副主任、主任醫(yī)師史艷俠

2017年底，又一名“走投無路”的晚期陰莖癌患者找到了史艷俠。此時(shí)，隨著各種新藥的不斷研發(fā)上市，她手里的武器多了起來?！瓣幥o癌作為一種鱗癌，EGFR的表達(dá)水平特別高，最先設(shè)想的是聯(lián)合使用EGFR單抗和化療?！?/p>

這種組合韓輝已有實(shí)踐，“有效率高，ORR達(dá)到了73.7%，但維持時(shí)間短，中位PFS僅6.9個(gè)月，6例患者全部在一年內(nèi)復(fù)發(fā)?！?/p>

“而免疫治療的特點(diǎn)之一就是維持時(shí)間長，加入免疫治療，是不是就可能補(bǔ)足這個(gè)‘短板’？”韓輝和史艷俠開始了嘗試。

“沒有想到的是，第一例病人就獲得了pCR！”這一結(jié)果讓韓輝和史艷俠既意外又興奮。

pCR（pathologic complete response），病理完全緩解，指的是經(jīng)過治療后，病灶和區(qū)域淋巴結(jié)中沒有殘留的腫瘤細(xì)胞，表明腫瘤已經(jīng)消失。pCR的概念在癌癥治療中具有重要意義，它預(yù)示著更好的預(yù)后，更高的生存率和腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低。

“指南上說TIP方案有10%的pCR率，但在臨床上，我真的很少見過?！表n輝說。

免疫+靶向+化療的三聯(lián)療法一開始就帶來了驚喜。繼而，韓輝和史艷俠又為16例高危局部晚期陰莖癌（Ⅳ期）的患者進(jìn)行了相關(guān)治療，均提示有效。

在這個(gè)基礎(chǔ)上，韓輝和史艷俠注冊開展前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)，開始探索三聯(lián)療法作為新輔助治療在高危局部晚期陰莖癌中的安全性和有效性。

近一半患者“闖關(guān)”成功

經(jīng)過前期籌備，2020年8月，TNT三聯(lián)療法的前瞻性臨床研究正式啟動(dòng)。

按照設(shè)計(jì)，這一研究將納入29例局部晚期且此前從未接受過化療的陰莖癌患者。對于腫瘤內(nèi)科的史艷俠來說，這是一次“人數(shù)最少，入組時(shí)間很長”的臨床研究。從2020年8月12日第一位病人入組，到2022年5月6日入組完成，歷時(shí)近2年。

即使中山大學(xué)腫瘤防治中心已是全球最大的陰莖癌診療中心，年收治患者約200例，這29名患者也來之不易。

“陰莖癌在我國本就比較少見，而慕名來到我們醫(yī)院的，多是已經(jīng)‘千瘡百孔’，不符合入組條件。”韓輝表示。

而且，局部晚期陰莖癌的治療過程極為漫長，新輔助治療4個(gè)周期需要12周，再加上鞏固手術(shù)，每位患者的全流程治療至少需要4個(gè)月時(shí)間。

“進(jìn)入臨床研究的患者，雖然藥物免費(fèi)，但4個(gè)月的交通、住宿、陪護(hù)、飲食等成本也不菲?！表n輝解釋，而陰莖癌本就易發(fā)生在經(jīng)濟(jì)較為落后、衛(wèi)生條件較差的地區(qū)/人群，陰莖癌患者多數(shù)經(jīng)濟(jì)不富裕。

“在最后入組的患者中，依然還是有因經(jīng)濟(jì)問題退出的。”韓輝無奈地表示。

最終，研究團(tuán)隊(duì)從54例初具資格的患者中篩選出了29位患者，中位年齡57歲（31-71歲），均為局部晚期，都伴有腹股溝或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

其中，24例（82.8%）完成了4個(gè)周期的新輔助TNT治療并接受了鞏固手術(shù)，其余5例因疾病進(jìn)展、3級乏力或退出提前終止。手術(shù)患者均達(dá)到R0切除。

數(shù)據(jù)一步一步驗(yàn)證了韓輝和史艷俠最初的想法。29例患者中，14例（48.3%）達(dá)到pCR，24例（82.8%）達(dá)到ORR。截至2024年6月30日，中位隨訪39.97個(gè)月，2年P(guān)FS率65.5%，2年OS率72.4%。

對比現(xiàn)行指南的標(biāo)準(zhǔn)治療（TIP化療+鞏固手術(shù)），pCR率提升近5倍，ORR率提升65.6%，生存期也是成倍提升。

研究顯示，中位PFS和OS都未到終點(diǎn)。中位OS的計(jì)算方式是指50%的患者死亡時(shí)的生存期，而直至近40個(gè)月的隨訪，29例患者中僅有9例（31%）死亡，未達(dá)到中位。

簡而言之，TNT方案的中位OS將遠(yuǎn)大于40個(gè)月。僅用40個(gè)月計(jì)算，對比TIP方案的17.1個(gè)月，也將生存期延長了1倍多。

“全部都是沒有手術(shù)切除機(jī)會的高危病人，傳統(tǒng)療法生存期極短。而我們第一例使用TNT方案的患者至今已存活8年了，在以前，這是個(gè)不可想象的數(shù)字?！笔菲G俠說。在她看來，達(dá)到pCR的患者將得到更好的預(yù)后、更長的生存期，可以說是已經(jīng)“過關(guān)”了。

一切為了患者利益

2025年4月，這一研究成果在

Cancer Cell

在此之前，韓輝被拒稿了很多次。曾有期刊主編對他說：“研究很有價(jià)值，但領(lǐng)域太小眾了，可能會影響雜志的引用率，我因此拒絕你，你會失望嗎？”

對此，韓輝的回答是，發(fā)表研究成果是希望研究能否給更多的患者帶來生命的的光芒，總有同行能認(rèn)識到它的價(jià)值。

“要改變陰莖癌患者們的世界?！表n輝說。

自2003年從事這項(xiàng)工作以來，韓輝見過太多的悲劇，“陰莖癌在全世界都是一個(gè)難題，很多患者發(fā)現(xiàn)患病時(shí)才四五十歲，卻活不過半年，一個(gè)家庭都可能因此垮掉。一個(gè)好的方案，將改變一個(gè)人甚至一個(gè)家庭的生存狀態(tài)，此間的意義，不是我發(fā)多少分的文章所能代替的?！?/p>

文章投稿過程中，有同行評議專家認(rèn)為三聯(lián)方案過于激進(jìn)，“兩兩聯(lián)合還沒有相關(guān)前瞻性研究，為何直接進(jìn)行三聯(lián)？”

其實(shí)，韓輝已進(jìn)行過不少相關(guān)探索，靶向+化療被證實(shí)復(fù)發(fā)過快，獲益不足；免疫+化療則有多中心的回顧性研究。

根據(jù)臨床反饋和研究數(shù)據(jù)，三聯(lián)療法的效果最為顯著，韓輝表示，“局部晚期和轉(zhuǎn)移性的陰莖癌惡性程度高，治療手段少。我們更早的將研究重點(diǎn)放在一線治療的探索上，較常規(guī)的思路來看，可能是有些激進(jìn)。二線治療目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)方案，我們認(rèn)為，只有一線治療取得突破才能最大程度控制腫瘤進(jìn)展，給患者最大生存獲益。”

因此，在韓輝看來，不能為了研究程序而給患者利益讓路?！叭绻诳菍?shù)據(jù)有疑問，我已經(jīng)做好了隨訪60個(gè)月的準(zhǔn)備。”他說，“只要我們的數(shù)據(jù)夠扎實(shí)，就一定能獲得認(rèn)可?！?/p>

“在真實(shí)世界里，已經(jīng)有很多沒有入組的病人也應(yīng)用了這一方案，可重復(fù)性很高。而如果為了做研究，將部分病人納入對照組（常規(guī)化療），我們認(rèn)為是與患者利益有沖突的?！表n輝表示。

接下來，韓輝和史艷俠已準(zhǔn)備好在其他方向發(fā)力，譬如ADC藥物、抗血管生成藥物等新興藥物的聯(lián)用，二線或后線治療的探索等等。

“一次的成功，并不足以改變所有陰莖癌患者的預(yù)后，我們還有很多可以去做的事情?！笔菲G俠說。

*“醫(yī)學(xué)界”力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。