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本周二，胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）司美格魯肽的新適應(yīng)證——長(zhǎng)期體重管理——在我國(guó)獲批，讓我國(guó)肥胖癥患者有了一種全新的治療選擇。

從臨床研究結(jié)果來(lái)看，使用GLP-1RA會(huì)增加肥胖患者的飽腹感，降低肥胖患者對(duì)食物的渴求，最終通過(guò)減少熱量攝入達(dá)到減重的目的。

以上現(xiàn)象說(shuō)明，GLP-1RA可能是通過(guò)調(diào)節(jié)餐前飽腹感達(dá)到控制食物攝入量的目的。不過(guò)，目前GLP-1RA的靶神經(jīng)元仍不確定，受GLP-1RA調(diào)控的餐前飽腹感神經(jīng)通路就更是無(wú)人知曉了。

今天，由韓國(guó)首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hyung Jin Choi和美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Kevin W. Williams領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在頂級(jí)期刊《科學(xué)》上發(fā)表一項(xiàng)重磅研究成果[1]，一舉破解了上述謎題。

他們基于人體和小鼠的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA確實(shí)會(huì)在我們開(kāi)始吃東西之前，就激活大腦特定區(qū)域的神經(jīng)元，讓我們迅速產(chǎn)生飽腹感。從機(jī)制上講，GLP-1RA可以直接激活下丘腦背內(nèi)側(cè)核（DMH）中表達(dá)GLP-1受體（GLP-1R）的神經(jīng)元（DMHGLP-1R），促使DMHGLP-1R神經(jīng)元抑制下游弓狀核表達(dá)NPY/AgRP的神經(jīng)元（ARCNPY/AgRP），進(jìn)而調(diào)節(jié)飽腹感和食物的攝入。

這項(xiàng)研究成果不僅揭示了GLP-1RA調(diào)節(jié)飽腹感的神經(jīng)學(xué)機(jī)制，也為肥胖等代謝疾病提供了新的神經(jīng)治療靶點(diǎn)。

▲論文首頁(yè)截圖

為了證實(shí)GLP-1RA可以調(diào)節(jié)餐前飽腹感，研究人員首先在肥胖患者身上開(kāi)展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在進(jìn)食的三個(gè)不同階段調(diào)查不使用或使用GLP-1RA受試者的飽腹感情況，這三個(gè)階段分別是：基線階段（看到食物之前），餐前階段（看到食物到開(kāi)始吃之前），進(jìn)食階段（開(kāi)始吃之后）。

從臨床研究結(jié)果來(lái)看，使用GLP-1RA的受試者，在三個(gè)階段飽腹指數(shù)不斷攀升；對(duì)照組的飽腹指數(shù)一開(kāi)始就比GLP-1RA組低，而且在前兩個(gè)階段不斷下降，在第三個(gè)階段才升高。不難看出，GLP-1RA確實(shí)能提高受試者的餐前飽腹感。

▲研究過(guò)程及飽腹感的變化

在人體內(nèi)確認(rèn)GLP-1RA可以調(diào)節(jié)餐前飽腹感之后，研究人員接下來(lái)就著手尋找GLP-1RA作用的靶神經(jīng)元和相關(guān)的神經(jīng)通路。

他們首先關(guān)注的是下丘腦中的ARCNPY/AgRP神經(jīng)元，因?yàn)橐阎鼈兣c飽腹感和饑餓感關(guān)系密切。而且之前的研究也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，GLP-1和GLP-1RA通過(guò)調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)元抑制ARCNPY/AgRP神經(jīng)元活性，而發(fā)揮抑制作用的GABA能神經(jīng)元可能就在下丘腦背內(nèi)側(cè)核（DMH）。

既然是尋找GLP-1RA的靶神經(jīng)元，那么表達(dá)GLP-1R的下丘腦背內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元（DMHGLP-1R）自然就成了研究人員重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象。通過(guò)對(duì)小鼠大腦進(jìn)行3D成像，他們發(fā)現(xiàn)DMHGLP-1R神經(jīng)元確實(shí)可以投射到弓狀核（ARC）。這也暗示，DMHGLP-1R神經(jīng)元可能就是ARCNPY/AgRP神經(jīng)元的上游調(diào)節(jié)器。

▲下丘腦背內(nèi)側(cè)核（DMH）和弓狀核（ARC）

于是他們借助于光遺傳學(xué)技術(shù)，探索了DMHGLP-1R神經(jīng)元的功能。研究結(jié)果表明，激活DMHGLP-1R神經(jīng)元足以產(chǎn)生飽腹感，而且DMHGLP-1R神經(jīng)元是調(diào)節(jié)飽腹感所必需的。

他們還基于小鼠模型，通過(guò)多種實(shí)驗(yàn)手段證實(shí)部分DMHGLP-1R神經(jīng)元確實(shí)在開(kāi)始進(jìn)食之前，就將外部信息和內(nèi)部狀態(tài)連接起來(lái)，進(jìn)而調(diào)節(jié)進(jìn)食前的飽腹感。

他們還注意到，使用GLP-1RA可增強(qiáng)DMHGLP-1R神經(jīng)元的功能，抑制DMHGLP-1R神經(jīng)元的活性，就會(huì)消除GLP-1RA誘發(fā)飽腹感的能力。

在研究的最后，研究人員采用光遺傳-電生理環(huán)路示蹤（CRACM）技術(shù)，探索了DMHGLP-1R神經(jīng)元與ARCNPY/AgRP神經(jīng)元之間是否存在突觸耦合。研究結(jié)論是，激活DMHGLP-1R神經(jīng)元會(huì)直接抑制ARCNPY/AgRP神經(jīng)元。這也證實(shí)了DMHGLP-1R→ARCNPY/AgRP這一餐前飽腹感神經(jīng)回路的存在。

▲DMHGLP-1R→ARCNPY/AgRP神經(jīng)回路

總的來(lái)說(shuō)，Hyung Jin Choi/Kevin W. Williams團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究成果，闡明了GLP-1RA發(fā)揮減重作用的核心機(jī)制，不僅確定了GLP-1RA的靶神經(jīng)元，還發(fā)現(xiàn)了GLP-1RA能即時(shí)調(diào)控進(jìn)食行為的神經(jīng)回路，加深了我們對(duì)餐前飽腹感的認(rèn)知。

未來(lái)，這項(xiàng)研究成果，不僅可以優(yōu)化GLP-1RA的研發(fā)，還為肥胖等代謝疾病的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1].Kim KS, Park JS, Hwang E, et al. GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science. Published online June 27, 2024. doi:10.1126/science.adj2537

本文作者丨BioTalker