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Cell子刊:突破血腦屏障新思路,利用iPSC-小膠質細胞,治療阿爾茨海默病等多種大腦疾病

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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

血腦屏障(Blood-Brain Barrier,BBB),是指腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障,和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障,僅允許特定類型的分子從血流進入大腦神經元和其他周圍細胞。

血腦屏障的存在,對于阻止有害物質由血液進入大腦具有重要意義,但這也同時阻止了絕大部分小分子和大分子藥物(例如多肽,蛋白質和核酸)的轉移,嚴重限制了中樞神經系統疾病(例如神經退行性疾病、腦腫瘤,腦部感染和中風等)的治療。

盡管該領域近年來取得了一些進展,但我們仍然迫切需要能夠跨越血腦屏障、改善基于生物大分子的療法向中樞神經系統(CNS)遞送的技術。

2025 年 6 月 5 日,加州大學歐文分校的研究人員在 Cell 子刊Cell Stem Cell上發表了題為:Harnessing human iPSC-microglia for CNS-wide delivery of disease-modifying proteins 的研究論文。
該研究利用 CRISPR 基因編輯修飾的人類誘導多能干細胞來源的小膠質細胞(iMG),實現了中樞神經系統(SNS)范圍內的疾病修正蛋白遞送,并驗證了其在阿爾茨海默病、乳腺癌腦轉移及脫髓鞘等疾病中的治療潛力,為細胞治療提供了一個新平臺。


有不少研究試圖利用非侵入性技術來突破血腦屏障,遞送生物分子。盡管此類方法能夠在小鼠模型和初步的人體試驗中提高大腦內治療性抗體的水平,但這些抗體在大腦內的濃度通常仍低于血漿濃度的 2%。對于那些靶點也在外周組織中高表達的生物制劑而言,可能會引發全身毒性。

此外,還有研究嘗試直接向腦室注射蛋白或病毒載體等技術,然而,多肽/蛋白類藥物的遞送通常需要多次治療才能達到長期療效,或者在腺相關病毒(AAV)基因療法的情況下,可能會引發有害的免疫反應和神經毒性。

為了規避這些局限性,人們嘗試將基因工程改造的神經干細胞(NSC)移植到中樞神經系統(CNS)中,以充當遞送載體。然而,臨床前實驗和罕見的臨床病例揭示了神經干細胞令人擔憂的致瘤潛力。因此,需要考慮并開發替代的細胞遞送方法。

作為大腦中的常駐免疫細胞,小膠質細胞(Microglia)是一種很有前景的細胞類型,有可能被用于在整個中樞神經系統遞送治療分子。

該團隊此前已開發出將人類誘導多能干細胞(iPSC)分化為造血祖細胞(HPC)并進一步分化為小膠質細胞的方法。將人類 HPC 移植到異種移植相容性小鼠大腦中時,它們會成熟為穩態小膠質細胞,表現出的功能和轉錄特征與人類小膠質細胞極為相似。

沒有證據顯示腦腫瘤會源自小膠質細胞,iPSC 來源的小膠質細胞(iMG)能夠安全植入并提供長期治療益處,這為中樞神經系統內小膠質細胞的替代和有效載荷遞送策略提供了令人興奮的機會。

作為概念驗證,研究團隊在阿爾茨海默病(AD)嵌合模型中研究了經過CRISPR基因編輯的iPSC 來源的小膠質細胞(iMG)遞送分泌腦啡肽(sNEP)的治療潛力。

具體來說,為了確定 iMG 是否能夠實現全腦范圍且對病理反應的治療性藥物遞送,研究團隊利用 CRISPR 基因編輯技術對 iMG 進行改造,使其在斑塊反應性啟動子 CD9 的控制下表達降解β-淀粉樣蛋白(Aβ)的酶——腦啡肽酶。

為了進一步確定增強植入是否能提高療效,研究團隊采用了 CSF1R 抑制劑耐藥性方法。有趣的是,在阿爾茨海默病(AD)小鼠中,無論是局部還是全腦范圍的 iMG 細胞植入,都降低了多種病理生化指標,在淀粉樣斑塊密集的海馬下托區,只有在廣泛的小膠質細胞植入后,斑塊負荷、萎縮性神經突和星形膠質細胞增生減少以及神經元密度得以保持。

最后,研究團隊在乳腺癌腦轉移和多發性硬化癥的嵌合模型中證明了 iMG 細胞對不同的神經病理學表現出多樣化的轉錄反應,這可以加以利用,從而實現對中樞神經系統(CNS)廣泛靶向病理的治療性藥物遞送。

該研究的核心發現:

  • iPSC 來源的小膠質細胞(iMG)能夠響應病理變化遞送治療性蛋白質;

  • 無論是局部還是中樞神經系統范圍內的小膠質細胞分泌的腦啡肽酶都能減輕 Aβ 病理變化;

  • 腦啡肽酶的遞送還能降低炎癥、萎縮性神經突以及血漿神經絲輕鏈水平;

  • iPSC 來源的小膠質細胞(iMG)有望成為一種前景廣闊的新型細胞治療平臺。


總的來說,該研究利用 CRISPR 基因編輯修飾的人類誘導多能干細胞來源的小膠質細胞,實現了中樞神經系統范圍內的疾病修正蛋白遞送,并驗證了其在阿爾茨海默病、乳腺癌腦轉移及脫髓鞘等疾病中的治療潛力,為細胞治療提供了一個新平臺。

論文鏈接

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00099-2


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