免疫療法已然成為人類對抗癌癥新的希望，而CAR-T療法則是近年來最有前景的腫瘤免疫療法之一。這項技術(shù)在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進(jìn)展，已成功應(yīng)用于多種血液惡性腫瘤的治療。

2024年8月27日，傳奇生物宣布，公司自主研發(fā)的細(xì)胞治療產(chǎn)品卡衛(wèi)荻?（通用名：西達(dá)基奧侖賽注射液）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，既往接受過至少三線治療后進(jìn)展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）。這意味著，西達(dá)基奧侖賽注射液成為我國第六款CAR-T細(xì)胞療法！

在此次國內(nèi)獲批前，西達(dá)基奧侖賽已在美國、歐盟以及日本等多地區(qū)獲批上市。據(jù)悉，西達(dá)基奧侖賽于2022年2月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，作為復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者的末線治療。2022年5月和9月，該產(chǎn)品分別在歐盟和日本上市。今年4月，西達(dá)基奧侖賽在美擴(kuò)展二線治療多發(fā)性骨髓瘤新適應(yīng)癥。

據(jù)無癌家園小編整理，目前國內(nèi)獲批的CAR-T產(chǎn)品已有6款，除了傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽注射液，其余為復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、馴鹿生物的伊基奧侖賽注射液、合源生物的納基奧侖賽注射液、科濟(jì)藥業(yè)的澤沃基奧侖賽注射液。

總有效率達(dá)88%！BCMA CAR-T療法cilta-cel療效強(qiáng)勁！

多發(fā)性骨髓瘤被認(rèn)為是不可治愈的血液腫瘤，是由于骨髓中的漿細(xì)胞過度增殖導(dǎo)致的惡性疾病。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，2022年美國將有超過34000人被診斷為多發(fā)性骨髓瘤，超過12000人因此死亡。雖然有些多發(fā)性骨髓瘤患者無明顯癥狀，但大多數(shù)患者是由于出現(xiàn)癥狀而被確診，這些癥狀可能包括骨病、低血細(xì)胞計數(shù)異常、血鈣升高、腎臟問題或感染等。雖然經(jīng)過治療可能會有一些緩解，但不幸的是，患者很可能會復(fù)發(fā)。使用標(biāo)準(zhǔn)療法（包括蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體）治療后復(fù)發(fā)的患者會面臨預(yù)后不佳，治療手段受限的問題。

cilta-cel是一種研究性B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）導(dǎo)向的CAR-T療法，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。其原理與目前的PD-1/L1不同，它是直接利用患者體內(nèi)的T細(xì)胞，將其在體外進(jìn)行改造，大量復(fù)制后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，以達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的目的。

此次西達(dá)基奧侖賽注射液批準(zhǔn)基于CARTIFAN-1（NCT03758417）多中心驗證性II期臨床試驗的出色結(jié)果。中位隨訪時間37.29個月的結(jié)果顯示，在進(jìn)行療效分析的58例患者中，總有效率（ORR）為87.9%，非常好的部分緩解（VGPR）或更好率為86.2%，完全緩解（CR）或嚴(yán)格完全緩解（sCR）率為79.3%，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為32.56個月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為30.13個月，中位總生存期（mOS）未達(dá)標(biāo)。

Cilta-cel 在試驗中表現(xiàn)出了出色的臨床療效，為之前多次治療失敗的患者提供了早期和持久的反應(yīng)以及更長的 PFS 生存期。這種創(chuàng)新且安全的療法為多發(fā)性骨髓瘤患者帶來了顯著的益處。

【傳奇生物西達(dá)基奧侖賽（cilta-cel）所獲國際認(rèn)可概覽】

• 2017年12月，申報國內(nèi)首個細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥物臨床試驗申請（IND），并于2018年3月獲得藥物臨床試驗批件。
• 2018年5月，獲得美國FDA的IND許可
• 2019年2月，F(xiàn)DA授予JNJ-4528孤兒藥資格
• 2019年4月，歐洲藥品管理局（ EMA）授予優(yōu)先藥物（PRIME）資格，成為中國首個獲得歐洲藥品管理局（EMA）優(yōu)先藥物（PRIME）資格的CAR-T產(chǎn)品
• 2019年12月，美國FDA授予突破性療法認(rèn)定
• 2019年12月，獲國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項支持
• 2020年8月，納入中國突破性治療品種名單
• 2020年12月，向美國食品和藥物管理局（FDA）滾動提交生物制品許可申請
• 2021年1月，歐洲藥品管理局（EMA）的人類用藥品委員會（CHMP）已接受對其上市許可申請（MAA）進(jìn)行加速審評的請求
• 2021年5月，歐洲藥品管理局(EMA)接受關(guān)于申請批準(zhǔn)西達(dá)基奧侖賽(cilta-cel)用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者的上市許可申請
• 2021年5月，Cilta-cel獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審查
• 2022年2月28日，Cilta-cel獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者（MM）。

目前無癌家園醫(yī)學(xué)部急招B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞白血?。═-ALL）、急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤等癌種！

新型CAR-T療法固守血癌，進(jìn)擊實體瘤，不斷突破瓶頸！

除了大家熟悉的西達(dá)基奧侖賽外，傳奇生物曾經(jīng)還在產(chǎn)品研發(fā)日活動上談及在治療實體瘤方面的重要研發(fā)項目及構(gòu)建的同種異體CAR-T療法技術(shù)平臺方面的突破。

01

驚喜！首例CAR-T治愈的多發(fā)性骨髓瘤患者生存超5年！

國外的Emily在2021年成功迎來了無癌生存的9年，儼然成為全球CAR-T療法的“代言人”。在中國也存在這樣一位被CAR-T療法徹底改變了命運的幸運兒。閔先生在54歲被確診患有一種特殊的罕見病——多發(fā)性骨髓瘤。家庭經(jīng)濟(jì)貧困的他當(dāng)時沒有藥物可用，有幸參加了CAR-T療法的臨床試驗。雖然治療的過程不是一帆風(fēng)順的，但經(jīng)過3次的治療后，閔先生身上的包塊全部消失，疼痛沒有了。

驚喜的是，截至2021年6月4日，閔先生無癌生活整整5年了，這才癌癥治療領(lǐng)域，就是理論上所說的臨床治愈。

02

治療30天后，復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤患者病灶幾乎完全消失

利用不依靠基因編輯阻斷TCR信號的同種異體CAR-T技術(shù)平臺，開發(fā)的CAR-T療法LUCAR-20S已經(jīng)進(jìn)入1期臨床試驗。目前已經(jīng)有5名復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤患者接受給藥。其中3名患者（60%）獲得部分緩解，尚未發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性。其中一名患者在接受治療30天后，放射性成像檢測顯示所有病灶幾乎完全消失，骨髓活檢仍為陽性，因此被判定為部分緩解。

接受LUCAR-20S治療的案例報告

克服治療實體瘤障礙，新型CAR-T經(jīng)多種優(yōu)化，不斷突破

雖然，CAR-T療法在實體腫瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中也取得了一定的療效，但是少之又少，這主要是礙于靶點選擇困難、CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織困難、CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細(xì)胞所阻擋無法發(fā)揮作用等。

但國內(nèi)外的學(xué)者針對CAR-T進(jìn)行了多種改造，不斷地發(fā)現(xiàn)新靶點，以用于治療多種實體腫瘤。

01

治療胃癌和胰腺癌

傳奇生物的LB1908是一款靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的CAR-T療法。CLDN18.2在胃癌、胰腺癌等癌癥類型中表達(dá)，是目前抗癌藥物開發(fā)的熱門靶點。然而與它同源性很高的CLDN18.1在人體的肺組織中表達(dá)。這意味著，CAR-T療法需要對CLDN18.2具有高度特異性，否則有可能攻擊健康肺組織，導(dǎo)致嚴(yán)重毒副作用。

LB1908利用了VHH抗體設(shè)計（這種抗體因為沒有傳統(tǒng)的輕鏈，比人體產(chǎn)生的抗體更為小巧，但是可以和傳統(tǒng)抗體一樣與抗原緊密結(jié)合）確保了它對CLDN18.2具有高度的特異性。在臨床前胃癌和胰腺癌的動物模型中，它都表現(xiàn)出強(qiáng)力的抗癌活性。

LB1908簡介（圖源傳奇生物官網(wǎng)）

目前，這款在研CAR-T療法已經(jīng)進(jìn)入劑量遞增1期臨床試驗。在首例接受最低劑量LB1908治療的患者中，它表現(xiàn)出良好的安全性和初步抗癌活性。在接受治療180天后，患者疾病穩(wěn)定，而且在骨盆的腫瘤縮小15%，位于身體其他部位的病灶顯著縮小，患者的生活質(zhì)量也獲得顯著提高。

接受最低劑量LB1908治療患者表現(xiàn)出臨床緩解征兆

02

治療肝癌、肺鱗癌、生殖細(xì)胞癌

LB2101是一款靶向GPC-3的“武裝”CAR-T療法。它在表達(dá)靶向GPC-3的嵌合抗原受體（CAR）以外，還同時表達(dá)著一個被腫瘤微環(huán)境中的信號激活的跨膜蛋白。因此，它不會影響CAR-T細(xì)胞特異性，還能改善細(xì)胞的浸潤、增殖和持久性。

在動物實驗中，這款療法與沒有“武裝”起來的CAR-T療法相比，顯示出更高的抗癌活性，而且在動物體內(nèi)的細(xì)胞擴(kuò)增幅度更大。

LB2101（紫色）顯著改善CAR-T療法功能

03

治療小細(xì)胞肺癌

LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T療法。DLL3是一種在小細(xì)胞肺癌（SCLC）和某些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中廣泛表達(dá)的潛在靶點。LB2102使用了VHH抗體技術(shù)和克服腫瘤微環(huán)境抑制因素的“武裝”CAR-T技術(shù)。

臨床前體內(nèi)研究顯示，這一療法與傳統(tǒng)CAR-T療法相比，更有效地縮小腫瘤，而且外周血中的CAR-T細(xì)胞和浸潤腫瘤的CAR-T細(xì)胞數(shù)目都顯著提升。

LB2102（紅色）的體內(nèi)動物實驗結(jié)果

中國CAR-T細(xì)胞臨床試驗進(jìn)入井噴時代，或彎道超車！

根據(jù)國家藥審中心及企業(yè)公告梳理，人民日報健康客戶端的記者發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)在研的CAR-T產(chǎn)品超過25款，其中包括傳奇生物、科濟(jì)生物、藥明巨諾、森朗生物、馴鹿醫(yī)療、西比曼生物、信達(dá)生物等。這些公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術(shù)，初步數(shù)據(jù)優(yōu)異，有望獲得全球市場。

2021年我國迎來了細(xì)胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發(fā)展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細(xì)胞來使其識別腫瘤細(xì)胞的特殊靶點，理論上，可以有無數(shù)種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊(yùn)含著無限可能。

希望不久的將來，能夠在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)科研工作者的努力下，降低細(xì)胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！

本文為無癌家園原創(chuàng)