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革新骨髓保護(hù)策略，曲拉西利助力腫瘤患者完成足量化療

化療作為腫瘤治療的基石，在全球范圍內(nèi)仍扮演著不可替代的角色。盡管近年來(lái)靶向治療和免疫治療取得了顯著進(jìn)展，但化療在腫瘤綜合治療中的地位依然不可撼動(dòng)。靶向治療僅適用于特定基因突變或分子標(biāo)志物的患者，且伴隨耐藥問(wèn)題的出現(xiàn)，其療效可能隨時(shí)間減弱；免疫治療雖然為部分患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益，但總體響應(yīng)率有限。相比之下，化療因其廣譜抗腫瘤特性，成為多數(shù)腫瘤患者的治療基礎(chǔ)。尤其在聯(lián)合治療模式中，化療與免疫治療的協(xié)同作用（如化療增敏免疫微環(huán)境）進(jìn)一步鞏固了其核心地位。此外，許多常見(jiàn)腫瘤（如胰腺癌、膽道系統(tǒng)腫瘤、胃癌等）仍缺乏有效的靶向或免疫治療選擇，化療幾乎是這些患者的唯一系統(tǒng)性治療手段。因此，化療的優(yōu)化與革新仍是腫瘤治療領(lǐng)域的重要課題。

隨著人口老齡化和癌癥發(fā)病率上升，GLOBOCAN數(shù)據(jù)顯示，到2040年全球接受化療人數(shù)預(yù)計(jì)較2018年增長(zhǎng)53%，達(dá)到1500萬(wàn)人，其中中國(guó)患者將占27.8%，高達(dá)420萬(wàn)例[1] 。這一增長(zhǎng)趨勢(shì)凸顯了化療在癌癥治療中的持續(xù)重要性，同時(shí)也帶來(lái)了如何優(yōu)化化療效果、減少不良反應(yīng)的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本文將系統(tǒng)梳理化療在腫瘤治療中的地位、足量足療程化療對(duì)患者生存獲益的關(guān)鍵作用、當(dāng)前化療實(shí)施中的主要障礙，以及新型骨髓保護(hù)藥物曲拉西利為代表的解決方案如何為化療患者帶來(lái)新的希望。

化療的不可替代地位與未來(lái)需求增長(zhǎng)

化療歷經(jīng)數(shù)十年發(fā)展，依然是多種惡性腫瘤治療的"中流砥柱"。從最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)看，肺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌將成為2040年化療需求增長(zhǎng)最多的三大癌種，中國(guó)作為人口大國(guó)，在全球化療需求版圖中占據(jù)突出位置，預(yù)計(jì)到2040年將承擔(dān)全球近三分之一的化療需求，這一數(shù)字背后是數(shù)百萬(wàn)家庭的健康期望和對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)的嚴(yán)峻考驗(yàn)。

化療在腫瘤治療中的核心地位源于其獨(dú)特的作用機(jī)制和廣譜抗腫瘤特性。與靶向治療和免疫治療不同，化療通過(guò)干擾細(xì)胞分裂過(guò)程無(wú)差別殺傷快速增殖的癌細(xì)胞，這一特點(diǎn)使其對(duì)大多數(shù)惡性腫瘤有效。在實(shí)體瘤治療中，化療可貫穿全程：作為新輔助治療縮小腫瘤、輔助治療清除微轉(zhuǎn)移灶、晚期姑息治療。因其廣泛的適應(yīng)癥范圍，化療始終是各腫瘤指南推薦的基礎(chǔ)治療手段。

臨床價(jià)值方面，化療的療效已被大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)所證實(shí)。一項(xiàng)發(fā)表在

Oncologist

足量化療的生存獲益與現(xiàn)實(shí)困境

劑量強(qiáng)度與腫瘤治療效果之間的關(guān)聯(lián)已成為腫瘤學(xué)研究的重要發(fā)現(xiàn)。早期乳腺癌試驗(yàn)者協(xié)作組（EBCTCG）的一項(xiàng)里程碑式META分析為此提供了有力證據(jù)[3]。該研究納入26項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中的37，298名早期乳腺癌患者，比較了每?jī)芍芤淮?高劑量)與標(biāo)準(zhǔn)每三周一次化療方案的療效差異。結(jié)果顯示，高劑量方案可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，這一發(fā)現(xiàn)改變了早期乳腺癌的治療實(shí)踐，凸顯了化療劑量和時(shí)間強(qiáng)度對(duì)治療效果的決定性影響。

然而，真實(shí)世界中的化療實(shí)施情況卻遠(yuǎn)未達(dá)到理想狀態(tài)。一項(xiàng)基于美國(guó)腫瘤學(xué)電子健康記錄的大規(guī)模回顧性研究揭示了這一嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)[4]。該研究納入16，233名接受化療的不同腫瘤類(lèi)型患者，評(píng)估了RDI<85%的發(fā)生率。結(jié)果令人震驚：結(jié)直腸癌患者中RDI不足比例高達(dá)87.6%，NSCLC為82.1%，卵巢癌66.9%，霍奇金淋巴瘤64.1%，非霍奇金淋巴瘤52.6%，即使在管理相對(duì)規(guī)范的乳腺癌中也達(dá)到44.8%。這些數(shù)據(jù)表明，超過(guò)半數(shù)的實(shí)體瘤患者未能接受足量化療，嚴(yán)重影響了治療效果。

化療劑量不足主要表現(xiàn)為三種形式：劑量延遲（與標(biāo)準(zhǔn)給藥日相比延遲≥7天）、劑量減少（藥物劑量降低≥15%）和劑量遺漏（未使用標(biāo)準(zhǔn)方案中的藥物）。同一研究顯示[4]，不同化療方案中，劑量延遲發(fā)生率為22.9%-88.4%，劑量減少為22.3%-93.1%，劑量遺漏為14.7%-87.6%。這種普遍的劑量調(diào)整對(duì)患者生存產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。一項(xiàng)針對(duì)192例卵巢癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)[5]，44.8%的患者發(fā)生了化療調(diào)整（包括提前停用、延遲≥24小時(shí)、劑量減少等），這些患者的平均無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）較無(wú)調(diào)整組顯著縮短19.5個(gè)月和19.7個(gè)月，降幅分別達(dá)48.1%和33%。

化療周期延遲的負(fù)面影響同樣觸目驚心。一項(xiàng)納入793例早期乳腺癌患者的研究顯示[6]，化療延遲≥2個(gè)周期會(huì)使疾病無(wú)進(jìn)展生存期（DFS）縮短風(fēng)險(xiǎn)增加107%，OS縮短風(fēng)險(xiǎn)增加70%；而延遲≥15天則使DFS和OS風(fēng)險(xiǎn)分別增加77%和49%。對(duì)于結(jié)直腸癌患者，英國(guó)全國(guó)人群真實(shí)世界研究顯示[7]，未完成FOLFOX周期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)最高可增加118%，未完成CAPOX周期患者風(fēng)險(xiǎn)增加102%。然而，現(xiàn)實(shí)中僅約半數(shù)III期結(jié)直腸癌患者完成了全部輔助化療周期，這一現(xiàn)狀亟需改變。

骨髓抑制：化療實(shí)施的主要障礙與現(xiàn)有防治局限

骨髓抑制（CIM）是導(dǎo)致化療劑量不足和延遲的首要原因。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)調(diào)研數(shù)據(jù)顯示[8]，我國(guó)化療患者CIM總體發(fā)生率高達(dá)44.2%，其中二/三系血細(xì)胞減少占36.4%，三系減少占11.2%。骨髓抑制不僅增加了感染、出血等風(fēng)險(xiǎn)，更直接影響了化療的順利實(shí)施：中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致37.3%的患者需要降低化療劑量，39.1%的患者不得不推遲化療周期。

一項(xiàng)針對(duì)214名結(jié)直腸癌患者的回顧性研究具體分析了計(jì)劃外化療延遲的原因[9]。在124個(gè)延遲周期中，中性粒細(xì)胞減少占43.5%，血小板減少占16.1%，兩者合計(jì)近60%，遠(yuǎn)高于其他原因。34%的患者在第2-6周期治療期間至少經(jīng)歷一次因血細(xì)胞減少導(dǎo)致的延遲。這些數(shù)據(jù)一致表明，骨髓抑制是化療規(guī)范實(shí)施的最大"攔路虎"。

當(dāng)前臨床針對(duì)CIM的防治措施主要包括三大類(lèi)：針對(duì)中性粒細(xì)胞減少的粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、針對(duì)血小板減少的重組人白介素-11（rhIL-11）和重組人血小板生成素（rhTPO），以及針對(duì)貧血的促紅細(xì)胞生成素類(lèi)藥物（ESA）和輸血等。然而，這些傳統(tǒng)干預(yù)存在明顯局限性：G-CSF可能導(dǎo)致10%-30%患者發(fā)生骨痛[10]，rhIL-11隨著劑量增加心臟毒性和水腫風(fēng)險(xiǎn)上升，而ESA則可能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。更關(guān)鍵的是，這些措施多在骨髓抑制發(fā)生后使用，屬于"亡羊補(bǔ)牢"式的被動(dòng)應(yīng)對(duì)，即使采用這些措施，仍有超過(guò)58.3%的患者出現(xiàn)骨髓抑制[9]，影響化療正常進(jìn)行。

患者主觀因素同樣不容忽視。一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[11]，與其他治療手段相比，患者對(duì)化療的恐懼最為強(qiáng)烈，且這種恐懼不隨時(shí)間推移而減弱。化療導(dǎo)致的脫發(fā)、骨髓抑制相關(guān)疲勞、日常生活能力下降等問(wèn)題，進(jìn)一步加劇了患者的心理負(fù)擔(dān)和治療不依從性。調(diào)查顯示[12-13]，骨髓抑制顯著影響患者完成日常任務(wù)、工作能力、社交活動(dòng)及家庭關(guān)系，這些"隱形"傷害常被臨床忽視，卻真實(shí)影響著治療決策和效果。

曲拉西利：從源頭預(yù)防骨髓抑制的突破性進(jìn)展

曲拉西利的出現(xiàn)為CIM預(yù)防帶來(lái)了革命性變化。不同于傳統(tǒng)治療在骨髓損傷后的補(bǔ)救措施，曲拉西利創(chuàng)新性地采用"防患于未然"的策略。其作用機(jī)制是通過(guò)短暫抑制CDK4/6，使造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期G1期，進(jìn)入暫時(shí)的"休眠"狀態(tài)，從而避免化療藥物對(duì)這些快速增殖細(xì)胞的殺傷[14]。這種源頭保護(hù)機(jī)制可同時(shí)保護(hù)中性粒細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞三系造血功能，突破了傳統(tǒng)方法只能針對(duì)單一血細(xì)胞系的局限。

三項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究的匯總分析證實(shí)了曲拉西利的卓越效果[15]。在廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者中，曲拉西利使嚴(yán)重（4級(jí)）中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著降低41.5%，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、G-CSF使用、3/4級(jí)貧血和血小板減少發(fā)生率也明顯下降。更重要的是，曲拉西利組僅8.9%患者需要化療減量，遠(yuǎn)低于安慰劑組的30.3%；減量周期數(shù)也從9.3個(gè)降至2.8個(gè)，有力保障了足量化療的實(shí)施。此外，曲拉西利還顯著降低了脫發(fā)、腹瀉等不良反應(yīng)，改善了患者生活質(zhì)量。

在難治性三陰性乳腺癌（TNBC）治療中，曲拉西利同樣展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)全球Ⅱ期研究顯示[16]，曲拉西利聯(lián)合化療可延長(zhǎng)患者中位OS達(dá)7.2個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)63%。值得注意的是，無(wú)論患者PD-L1狀態(tài)如何，均能從中獲益：PD-L1陰性患者中位OS從13.9個(gè)月延長(zhǎng)至17.8個(gè)月；PD-L1陽(yáng)性患者從10.5個(gè)月大幅提升至32.7個(gè)月。這些數(shù)據(jù)表明，通過(guò)保護(hù)骨髓功能、保障足量化療，曲拉西利間接增強(qiáng)了抗腫瘤效果。

最新臨床探索還將曲拉西利應(yīng)用擴(kuò)展至抗體偶聯(lián)藥物（ADC）治療領(lǐng)域。一項(xiàng)戈沙妥珠單抗聯(lián)合曲拉西利治療TNBC的Ⅱ期研究顯示[17]，與歷史數(shù)據(jù)相比，加用曲拉西利后任何級(jí)別和3/4級(jí)骨髓抑制相關(guān)不良事件發(fā)生率均顯著降低，腹瀉、脫發(fā)等非血液學(xué)毒性也有所改善。這一創(chuàng)新組合既保留了ADC的抗腫瘤活性，又減輕了骨髓毒性，為晚期患者提供了更耐受的治療選擇。

優(yōu)化化療管理：從理念到實(shí)踐的系統(tǒng)工程

化療管理的優(yōu)化需要多層面系統(tǒng)推進(jìn)。在理念層面，必須確立"預(yù)防優(yōu)于治療"的原則，將骨髓保護(hù)前移至化療前評(píng)估和規(guī)劃階段。臨床實(shí)踐中，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱風(fēng)險(xiǎn)分層，對(duì)高危患者考慮一級(jí)預(yù)防。同時(shí)，需重視患者教育和心理支持，減輕對(duì)化療的恐懼，提高依從性。

在治療監(jiān)測(cè)方面，建立動(dòng)態(tài)評(píng)估機(jī)制至關(guān)重要。包括：化療前全面評(píng)估患者基礎(chǔ)狀況和風(fēng)險(xiǎn)因素；治療中密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)和臨床癥狀；及時(shí)識(shí)別和處理骨髓抑制早期征兆。這種全程管理模式有助于最大限度減少計(jì)劃外治療中斷。

隨著曲拉西利等創(chuàng)新藥物的臨床應(yīng)用，化療管理正進(jìn)入新時(shí)代。目前曲拉西利已獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于ES-SCLC患者，并被CSCO小細(xì)胞肺癌指南（2024版）、NCCN臨床實(shí)踐指南（2024.V4版）等多個(gè)權(quán)威指南推薦[18-19]。其應(yīng)用前景不僅限于小細(xì)胞肺癌，在TNBC等其他癌種中也展現(xiàn)出廣闊潛力。

未來(lái)，化療優(yōu)化還需更多真實(shí)世界證據(jù)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究支持。如何在保障療效的同時(shí)減輕患者負(fù)擔(dān)、提高生活質(zhì)量，如何平衡創(chuàng)新藥物成本與長(zhǎng)期獲益，都是需要深入探索的方向。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展，基于生物標(biāo)志物的個(gè)體化化療方案和骨髓保護(hù)策略也將成為研究熱點(diǎn)。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

金波 教授

• 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 副主任 教授
  

• 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)常委
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科專(zhuān)委會(huì)常委
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)老年腫瘤專(zhuān)委會(huì)常委
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)間皮瘤專(zhuān)委會(huì)委員
  

• 中國(guó)醫(yī)學(xué)教育協(xié)會(huì)腫瘤免疫治療專(zhuān)委會(huì)常委
  

• 中國(guó)抗衰老促進(jìn)會(huì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• CSCO心臟病學(xué)專(zhuān)委會(huì)常委
  

• CSCO小細(xì)胞肺癌專(zhuān)委會(huì)委員
  

• CSCO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤專(zhuān)委會(huì)委員
  

• CSCO血管靶向?qū)Ｎ瘯?huì)委員
  

• cswog 肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委
  

• 北京腫瘤防治研究會(huì)肺癌專(zhuān)委會(huì)副主任委員
  

• 北京腫瘤防治研究會(huì)免疫專(zhuān)委會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
  

• 北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)肺癌青委會(huì)常委
  

• 遼寧省肺癌規(guī)范化診療質(zhì)控專(zhuān)委會(huì)委員

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