韋曉寧 | 撰文

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8月29日，信達生物員工的朋友圈，發布了一張冷鏈運輸車的照片。成立13年、已有11款藥物上市的信達，曾有無數輛這樣的車，從工廠抵達醫院。而這一輛有所不同，上面掛著一張簡單但又醒目的橫幅：“熱烈慶祝信達生物-達伯特（氟澤雷塞片）首批發貨”。

一周前的8月21日，在國家藥監局網站上，“1類創新藥氟澤雷塞片（商品名：達伯特）上市（附條件批準）”的消息公布。氟澤雷塞的英文通用名fulzerasib，則最初由勁方醫藥擬定、并申請在WHO官網公示。

勁方是一家更年輕的Biotech，氟澤雷塞是這家成立7年公司的第一個上市產品，也是國內首個獲批上市的KRAS G12C抑制劑。

2021年9月，勁方醫藥拿到IND批件后，和已有PD-1產品上市、且一年銷量數十億人民幣、已開始進入Biophama階段的信達生物達成授權合作。

氟澤雷塞片在中國的上市，對勁方意義重大。在新藥平均上市期10-15年的背景下，一款原創新藥，在3年內實現從IND到上市的全流程，放在前幾年生物制藥的繁榮期，是一家Biotech值得濃墨重彩的一筆。但現在勁方的創始團隊，依然心懷忐忑：“即便藥品上市，解決了一些社會的需求，對投資人依然要有一個切實的交待。”

呂強，這位2006年回國的海歸科學家，經歷藥明康德、揚子江、譽衡和基石等不同規模與屬性的生物制藥企業，2018年創辦勁方，立足“全球新”。從科學家轉型做Biotech創始人之后：藥上市只是第一步，還有IPO，還有后續圍繞商業化的一系列操作……如何在幾輪融資后契合資本市場的長期走向，是在當下的創新藥寒冬中，像勁方醫藥董事長、創始人呂強一樣的Biotech創始人們共同的處境。

如今，整個資本市場、投資人，已覺得Biotech的變現速度太慢，不管是企業上市還是融資，“商業化”前景本來是成熟的Biotech的目標，如今也逐漸卻成為早期Biotech最重要的指標之一。

對于氟澤雷塞片，它的未來值得更耐心些的等待。

——這是一個有著廣闊患者基數，但治療方法有限、預后差的疾病類型。國外，近年KRAS G12C抑制劑已有安進、Mirati兩家藥企的產品獲批；國內，KRAS G12C玩家也并不少，加科思、益方生物/正大天晴的藥物都已在申報上市的階段。氟澤雷塞拔得頭籌，以客觀緩解率（ORR）49.1%、中位無進展生存期（PFS）9.7個月臨床2期單臂研究結果率先獲批。

雖然目前氟澤雷塞尚未進入頭對頭臨床試驗，但幸運的是，II期注冊性研究顯示氟澤雷塞片在關鍵療效/安全耐受性數據上優于兩個國外已上市產品。此外，氟澤雷塞的海外臨床工作也在積極開展中，單藥治療突變型難治、轉移性結直腸癌患者的三期試驗在美國已獲批；聯合西妥昔單抗治療一線NSCLC在歐洲的二期臨床數據已在今年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）以late-breaking abstract方式公布、并入選口頭報告，安全性和療效都大大好于單藥。

隨著各家都開始將主戰場推向市場更大的一線治療，那意味著將來需要與免疫療法+化療進行頭對頭研究；而勁方的一線聯合療法與跨國大企業處在并跑的位置。

在氟澤雷塞片已經走過的道路中，我們依舊好奇：

• 此次產品獲批，對于2017年成立的勁方醫藥是實現商業化的突破，為什么是氟澤雷塞能先獲批？

• 國外兩款產品去年銷售總額低于4億美元，氟澤雷塞的商業化會怎么做？公司銷售和IPO的計劃是什么？

為此，深藍觀專訪了勁方醫藥董事長呂強、CMO汪裕，就中國首個獲批上市的KRAS抑制劑話題展開對談。

以資源換速度，挺進商業化流程

3年前，2021年7月28日，勁方醫藥的KRAS G12C抑制劑臨床申請獲得國家藥監局批準、在晚期實體瘤患者開展一/二期臨床試驗——在國產KRAS G12C抑制劑中，獲批晚于益方和加科思。速度意味著市場，尋找一位能在速度上助力的合作伙伴，對于勁方創始團隊來說是一個重大選擇。

一個多月后的2021年9月初，信達加入，負責在中國的臨床開發和商業化。勁方醫藥保留大中華區之外的開發和商業化權益。信達生物是一個很好的合作伙伴：信達作為中國最早一批Biotech，已開始了它的Biopharma之途，PD-1單抗等新藥的臨床推進與市場放量，顯示了信達在抗腫瘤臨床研究與商業化層面的專業和高效。

從此，信達/勁方的氟澤雷塞在“KRAS G12C抑制劑”賽道里進入了快車道。

深藍觀：現在這個行業景氣度不算高的節點，核心產品獲批，對一家像你們這樣的公司來說意義是什么？

呂強：兩方面，第一是我們給市場提供了一個原創、首創的，具有高臨床需求的產品，對于解決很多病人的需求將起到很大的作用，這是毋庸置疑的，也是做藥人的初心。

第二，對勁方來說，這是意義重大的，檢驗了我們從立項思路到分子設計、臨床方案、工藝開發及改進、生產供藥，以及配合注冊審評、對接IND到NDA的能力。

在國內上千家biotech里，能使產品完全走通這個流程的沒有多少家。勁方完成了IND獲批及Leading PI溝通，之后和信達合作，信達在臨床入組和項目推進方面起到關鍵的作用。

公司把這套模式跑通了，后面就可以繼續復制這個路徑。有的策略也許止于紙面，但當你真正走通過這條路，才會知道坑是什么，團隊才能經過磨合有了默契。

深藍觀：KRAS賽道里益方、加科思也都在申報上市，有的申報時間還比勁方早了好幾個月，為什么勁方能最快獲批？

呂強：這是勁方和信達雙方共同努力的結果。首先是信達和學術界、參與臨床研究的醫院有廣泛深入的合作關系，推進了我們產品的臨床入組速度。

其次，KRAS抑制劑的分子結構非常復雜，CMC的難度和價格之高都是業內知名的。勁方在這方面投入了很多，雖然CMC開發的價格很貴，但我們還是把很多進展從串聯做成了并聯，投入多一些，以資源換速度。

深藍觀：大家以前追KRAS賽道還是因為安進的AMG510，但是這兩年它的商業化好像沒有預期中的那么高。勁方怎么去看待這個問題，公司的商業化規劃是什么？

汪裕：安進、Mirati這兩年的銷售量確實不大，我們認為有幾個原因：第一，現在的上市的產品都是二線用藥，安進第一個適應證獲批的時候，PFS（無進展生存時間）也就6個多月，用藥時間比較短。

第二，安進、Mirati的KRAS抑制劑獲批以后，國內外都有大量公司在繼續開發，不管是第一代還是第二代。這會造成一個問題，很多患者參與臨床試驗，可能會和藥物銷售形成競爭。

所以，我們將來的目標是一線治療：獲益時間更長，患者更多。現在各個廠家的目標其實都是一線治療。

另外聯用也是我們要去推進的方向。比如肺癌，我們在歐洲進行的II期臨床試驗KROCUS研究，就是氟澤雷塞聯合西妥昔單抗的肺癌一線治療，安全性和療效都大大好于單藥。

深藍觀：氟澤雷塞在國內近期的商業化計劃是什么？

呂強：目前氟澤雷塞首方已經在一家北京醫院落地，信達的肺癌療法產品體系還是非常健全，他們也做了一個很完善的商業計劃，在這個領域的商業化競爭力是有的。

深藍觀：《優化創新藥臨床試驗審評審批試點工作方案》7月底剛獲批，目的就是要加速新藥審批。在CDE審評的感覺如何？

呂強：新藥審評的整個過程， 我們感覺到CDE第一職業，第二嚴格。在CDMO、CRO等核查之外，藥監局從今年開始在一些新藥企業，開展產品上市前的臨床前研發現場核查，今年我們現場核查，這一次是7個老師看了1個禮拜，實驗室的里里外外，包括現場記錄、電腦里的數據，還有一些合作單位的原始數據。

根據我以前做項目的經驗，我覺得最大的變化是審批的時效性相當好，我們優先審批130天是按時完成的，CDE也是按時完成，我們應對發補也很快，也就幾天時間。雙方的互動、溝通的時效性都是非常好。技術審評結束以后，審批也是第一時間就排上了。8月21日當天，NMPA就在網站上公布，職業、嚴格，公平、透明。

基于生物學機制設計聯用方案

2022年12月18日，勁方與默克達成歐洲多中心臨床研究和供藥合作協議，開啟氟澤雷塞與西妥昔單抗聯合療法的Ib/II期臨床研究。

在非小細胞肺癌領域，勁方當初選擇和西妥昔單抗聯用，并不被人看好。但勁方CSO汪裕博士，經過論證后，發現氟澤雷塞和西妥昔單抗的協同性可能會非常好，經過討論，勁方管理層決定推進這一方案。

目前二線氟澤雷塞單藥響應率為49.1%與西妥昔單抗聯用，響應率超過了80%，這中間的協同性得到了確證。

深藍觀：現在很多做KRAS的，都是去找PD1等等聯用，包括加科思也是和自己的SHP2去聯用。勁方為何選擇西妥昔單抗？

汪裕：我們的KROCUS是聯合西妥昔單抗，是一個大分子，基于ASCO現在公布的數據，跟加科思等其他公司的產品療效是差不多的，但是我們的安全性可能比較好，比如肝功能的損傷比較小。

臨床試驗我們跟德國默克合作，它來供藥。在走向一線用藥的過程中，我們認為大分子和小分子聯合可以解決一些安全性和有效性的問題，尤其EGFR單抗和小分子的聯用在CRC（結直腸癌）上已經證明了它的療效。肺癌治療從生物學機制的角度也具有可比性。

如果看西妥昔單抗，它單藥獲批是針對KRAS wild type（野生型）、不是KRAS 突變型，這種是生物學機制上的協同效應，所以我們當時開始走聯用路線。

其他廠家有各自不同的聯合，有不同的考量，很多聯用還是基于生物學機制。PD1單抗加上化療在非小細胞肺癌領域是作為一線的標準治療，跟PD1單抗聯合應該是順理成章的。但PD1單抗加上KRAS G12C的小分子抑制劑有一個普遍風險。說明書顯示，PD1單抗在非小細胞肺癌一線治療以后，有接近大概30%~40%有程度G1到G2的免疫相關性肝炎。而小分子藥物大部分都是在肝臟代謝的，PD1單抗加上KRAS G12C抑制劑這類小分子藥物的話，可能毒性會有一些重疊，比如出現肝毒性ast/alt的升高，甚至嚴重的會出現膽紅素升高。

安進去年發過一篇文章，對這個現象做了一個總結，他們認為用完PD1單抗三個月之內不適合聯合他們的sotorasib，就是因為在生物學機制上可能導致肝功能損害的問題。這個現象其實也不是單純對KRAS G12C抑制劑，EGFR TKI、ALK抑制劑過去也曾經試過跟PD1單抗的聯合，但目前還沒看到相關聯合療法獲批上市，就是因為曾經做過一些臨床試驗，認為這兩個聯合會增加風險，比如剝脫性皮炎和一些其他風險。所以小分子和 PD1單抗的聯合基于生物學機制方面還是要慎重一點。

所以我們希望跟西妥昔單抗聯合的安全性和療效方面達到一個平衡是最好的，目前II期研究的初步療效和安全性數據還不錯。

勁方的策略，第一是走一線，第二是往國外，因為這能保證有足夠的市場空間得到商業化的成果。如果要往外走，要往一線走，一定就不能再抄別人的方案。所以我們找到了一個首創獨創的路徑，現在在國際上處于領先的地位。

設置護城河，與海外臨床的挑戰

深藍觀：從選擇靶點到臨床開發，氟澤雷塞研發的過程中有什么故事和挑戰？

呂強：KRAS是大家公認的能夠起關鍵作用的腫瘤驅動基因，過去一直苦于在技術上沒有一個抓手。因為胞內靶點不可能用抗體，小分子表面比較平坦光滑，過去沒有找到一個適合的藥物結合口袋，所以不好做修飾。

隨著國外的一些基礎研究的進展，尤其是在2016年左右，有一些專利公布出來，賽道玩家就逐漸多起來。我們也意識到這方面的機會，在公司成立的第二年，有了初步的研發體系，就快速跟進了分子的設計。

我們在CMC上有自己獨到的專長，在后續的工藝開發當中也申請了專利。大家可能只是看到分子設計這部分，其實在工藝開發方面我們還是擁有一些IP保護，不光是在進度上的領先，深耕程度、覆蓋的廣度也早有考慮。

國內開發我們把臨床路徑以及注冊性臨床設計也確定了，而臨床運營恰好是信達的長處。以我們CMC的長處加上信達這個長處，應該是能夠做到中國第一，確實也做到了。

汪裕：我記憶當中最大的挑戰是，因為安進和Mirati已經領先我們2~3年，我們在海外如果再繼續做肺癌、CRC的二線及以上，難度是非常大的。我們也跟國外的一些研究者都接觸過，美國的研究者對于二線及以上的病人，興趣是不大的。

所以我們后來另辟蹊徑跟西妥昔單抗聯合要走一線。做一線的前景當時來看還不是很明朗，我們覺得既然有生物學的機制在支持，那就應該去試，因為包括EGFR TKI抑制劑這一類的小分子藥物，都是從后線走向一線的，這是必然的一條路，那我們還不如早一點走。

基于前面我提到過的生物學的機制，包括安進和Mirati的聯用情況，我們內部其實也不是說馬上就做。我們當時跟生物學的同事商量過，讓他們做了一些model，在肺癌和胰腺癌移植模型上我們確實看到了明顯的協同驅動作用，所以就在歐洲開始申請肺癌的一線臨床試驗。

但我們當時在歐洲做肺癌一線做也遇到了很多困難，因為現在PD1單抗加化療是標準治療，在藥物沒有真的確定在一線地位的時候，入組病人、研究者的態度差別很大。我們在早期入組病人，還沒有看到療效的時候，面臨了很多困難，甚至有些病人進來的時候狀況都還差一些。因為如果好的話，他可能就選擇接受PD1抑制劑加化療了。

隨著療效、安全性顯示出來，到后期我們是處在一個加速的過程。到了ASCO今年報道我們以后，有很多的病人、研究者跟我們講，希望我們盡快能開三期，因為他們真正看到了療效和安全性都非常好。

這是我們在做臨床開發的過程當中、尤其是海外一線試驗過程中遇到的一些比較典型的困難，但是越過這些障礙后，最后的臨床結果也證明了這個方案的潛力。將來我想如果我們要做全球多中心三期一線肺癌的臨床試驗，預計肯定會有很多的困難，全球多中心試驗對一個biotech來說是非常挑戰的。

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新藥板塊IPO仍有壓力

深藍觀：新產品獲批之后，公司的工作重心會有什么變化嗎？

呂強：對氟澤雷塞這個項目而言，海外臨床試驗，未來面向國際大市場，這是我們的重頭戲。另外我們跑通了這個體系后，KRAS賽道的拓展也是我們未來的重點方向。

不過即便我們藥品上市了，解決了一些社會的需求，但對投資人依然要有一個切實的交待。IPO我們還是非常看重，很多時候就是在忙這個事情。但是現在大家對IPO或資本市場產生現金的依賴性已經不像前幾年了，企業最后還是需要用市場化、產業化的財務數據來說話，這方面我們會比以前更加強調，而且IPO的成功也取決于市場化的戰略的成功。

現在KRAS抑制劑的二線市場我們有了先機，但二線市場具體有多大？現在在密切觀察中。

深藍觀：對于海外BD的大趨勢，甚至整個公司的售賣，您怎么看？勁方未來會不會考慮這條路？

呂強：出海這方面我們是主動的，2022年我們的GFH009就和美國SELLAS達成了合作。那個時候大家都覺得也不差錢，授權出去會不會對公司的長遠發展造成不好的影響，對于BD可能還是有爭議的；現在BD成了大家都不得不考慮的事情，我們反而是有選擇地做。

資本市場的這些觀點，有時對公司發展來說是一種噪音，要避免這種噪音對公司戰略的干涉。重點應該是什么樣的策略對公司和產品最有利，考慮產品定位和開發路徑。

深藍觀：有些交易一下十幾億、幾十億人民幣到賬，biotech可能就覺得自己一輩子不用干了。有一些公司會期待自己的產品哪一天也能得到命運的眷顧，被大公司相中，然后拿到一筆非常高的首付款，你怎么看？

呂強：這不是一個可預期、可規劃的戰略路徑。一方面我替他們感到高興，另一方面我覺得對整個行業來說，可能不一定是好的，會增加投資人的非理性預期和企業規劃的不確定性。

如果真正市場公認的一些好東西，可以是由中國公司從頭到尾、從研發走到商業化，但是目前中國公司無法單單靠中國市場給予回饋。

但如果由中國的公司自行在海外布局藥品銷售，大部分公司還沒走到這一步。因此授權出海，成為我們目前應對國內外市場格局以及不確定性的一個重要選項。

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韋曉寧：MoriW1995

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