▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

近些年來，“基因魔剪”CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)的出現(xiàn)讓科學(xué)家們擁有了能高效改寫DNA的革命性工具。在此之后，哈佛大學(xué)劉如謙（David Liu）教授又提出了單堿基編輯工具，讓人們能夠在不切斷雙鏈DNA的情況下，對出錯的單個堿基進行精準替換。

與單堿基編輯相比，我們對“單原子編輯”可能要陌生得多，但這卻是藥物研發(fā)領(lǐng)域的一個重要目標。正如在DNA中，單個堿基的錯誤可以影響性狀、甚至引發(fā)致命疾病，有機化合物中一個關(guān)鍵原子的改變也可能決定了藥物的功效。

在藥物研發(fā)過程中，科學(xué)家們希望利用這種“單原子效應(yīng)“，通過改變特定的原子來影響藥物的功效，增強結(jié)構(gòu)多樣性。不過，這件事可遠沒有聽上去那么容易，目前只有少數(shù)反應(yīng)能夠在復(fù)雜的有機分子中實現(xiàn)這種替換。要評估各分子的藥物效力，需要對所有的目標結(jié)構(gòu)進行繁瑣、昂貴的合成。

▲單原子編輯示意圖（圖片來源：KAIST Sustainable Catalysis Lab；參考資料[3]）

近日，韓國科學(xué)技術(shù)院（KAIST）Yoonsu Park教授帶領(lǐng)的團隊取得了一項重要突破，他們開發(fā)的單原子編輯工具登上了《科學(xué)》期刊。KAIST新聞稿件指出，這是全球首次在室溫、大氣壓條件下實現(xiàn)單原子編輯，為革新藥物發(fā)現(xiàn)過程提供了全新工具。

這項研究希望實現(xiàn)的是“骨架編輯”，也就是通過添加、刪除或改變復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)核心中的單個原子，來精確編輯有機分子。具體而言，研究團隊的目標是將呋喃五元環(huán)上的一個氧原子替換為氮，從而轉(zhuǎn)換為在藥物研發(fā)中有廣泛用途的吡咯骨架。

由于呋喃的結(jié)構(gòu)具有“芳香性”的強化學(xué)穩(wěn)定性，這個反應(yīng)并不容易實現(xiàn)。此前，有研究分別通過高溫?zé)峤馀c高能紫外線照射來實現(xiàn)呋喃到吡咯的轉(zhuǎn)換，但前者需要450℃的高溫，而后者的產(chǎn)量太低。

在最新研究中，研究團隊決定通過光催化手段來解決這一挑戰(zhàn)。Yoonsu Park教授向?qū)W術(shù)經(jīng)緯介紹了這一策略的優(yōu)勢：“光催化因其精確度和利用光能進行高效、溫和反應(yīng)的能力而脫穎而出，最大限度地減少了苛刻的條件和副反應(yīng)。這有助于更好地控制化學(xué)鍵的形成，對于開發(fā)復(fù)雜分子至關(guān)重要。”

為此，研究團隊使用吖啶基光催化劑來吸收低能可見光，這個過程可以引起呋喃氧化，形成帶正電的呋喃自由基陽離子。相比于呋喃，這種陽離子的穩(wěn)定性要低得多，因此在溫和條件下很容易被胺（R-NH 2 ）加成。由此，經(jīng)過原子替換后，中間體通過縮合反應(yīng)，最終以高產(chǎn)率合成吡咯。

▲已有的呋喃到吡咯轉(zhuǎn)換方式存在反應(yīng)條件或產(chǎn)量的限制；最新研究通過光催化手段，通過單原子編輯實現(xiàn)了這一轉(zhuǎn)換（圖片來源：參考資料[1]）

由此，研究團隊首次提出了在室溫和大氣壓下進行單原子編輯的策略，這項突破可以簡化化學(xué)合成，轉(zhuǎn)化復(fù)雜分子并促進藥物發(fā)現(xiàn)。同期的觀點文章指出，該策略可應(yīng)用于各種含呋喃的天然產(chǎn)物，以及使用其他復(fù)合胺的藥物，包括氨基酸和氨基糖，以產(chǎn)生新的類似物。這不僅證明了其與許多官能團的兼容性，還展示了其在藥物化學(xué)中對復(fù)雜分子進行后期編輯的潛力。

Yoonsu Park教授展望道：“該方法有望用于藥物發(fā)現(xiàn)，因為它允許選擇性修飾分子，從而有機會提高生物利用度或靶向性。除了呋喃到吡咯的轉(zhuǎn)化之外，光催化方法還可以擴展到其他原子交換反應(yīng)。”未來，研究團隊計劃為該策略探索更廣泛的應(yīng)用并拓展至工業(yè)規(guī)模，填補從實驗室研究到藥物開發(fā)的差距。

參考資料:

[1] D. Kim, J. You et al., Photocatalytic furan-to-pyrrole conversion. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adq6245

[2] Ellie F. Plachinski and Tehshik P. Yoon, Single-atom editing with light. Science (2024). DOI: 10.1126/science.ads2595

[3] KAIST changes the paradigm of drug discovery with world's first atomic editing. Retieved October 11th, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1061059

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