▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

利用自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的免疫療法，已經(jīng)在過去十年間極大地改寫了癌癥治療的格局。不過，腫瘤免疫療法也面臨著一大難題，那就是相當一部分患者無法從中獲益，或是很容易產(chǎn)生耐藥性。而限制腫瘤免疫療法的一個因素是，腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）太過復雜了。TIME中的多種淋巴細胞、髓系細胞等免疫成分，都會對腫瘤免疫的療效造成影響。

因此，為了實現(xiàn)更高效的免疫治療，理想情況下需要充分利用TIME中的多種免疫細胞，協(xié)調(diào)免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤。不過，如果只是簡單地聯(lián)合使用不同藥物，不僅可能伴隨著毒性風險，而且這些藥物往往是各自為戰(zhàn)，無法產(chǎn)生1+1＞2的協(xié)同作用。另一方面，已有的雙/多特異性抗體能以更高的特異性、更低的毒性對抗腫瘤，但這類分子能針對的免疫細胞類型往往比較單一，并且不支持高度模塊化。

有沒有辦法像搭積木一樣，可以按需組裝具有不同功能的元件，實現(xiàn)模塊化的協(xié)同抗腫瘤作用？

在今日《細胞》期刊發(fā)表的最新研究論文中，北京大學陳鵬教授領銜的團隊取得了重要突破。 基于生物正交反應的策略，研究團隊構建了多模塊的可編程平臺——生物正交偶聯(lián)臂（T-Linker），其可以將多種治療性小分子或生物分子整合為多模塊的生物正交嵌合體（Multi-TAC）。在體外細胞以及動物模型實驗中，Multi-TAC對多種實體瘤都取得了出色的療效。 陳鵬教授與北京大學席建忠教授、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院康曉征教授、南京大學李顏教授、北京大學第三醫(yī)院林堅研究員 為論文共同通訊作者。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

2022年，Carolyn Bertozzi教授、Morten Meldal教授和Barry Sharpless教授因開拓了點擊化學與生物正交化學獲得 諾貝爾化學獎，也讓生物正交為大眾所熟知 。 簡單來說，生物正交反應使得科學家們可以在活體細胞內(nèi)通過化學反應標記、操控生物分子，并且不會干擾原有的生物化學過程。

而在最新研究中，為了實現(xiàn)治療目標，研究團隊首先經(jīng)過一系列測試，找到了3種高效、可以相互正交的化學材料，搭建成了三重相互正交的支架，也就是T-Linker。T-Linker具有高度可編程性和生物相容性，它有3個像手臂一樣伸展出的正交偶聯(lián)臂，可以分別與不同的治療模塊“牽手”，將這些模塊整合為一個系統(tǒng)。

有了支架，下一步自然是設計支架可以結合的載荷，也就是用于腫瘤免疫的治療模塊。

在TIME中，淋巴細胞（例如多種T細胞、NK細胞，即自然殺傷細胞）和髓系細胞（樹突狀細胞、巨噬細胞和單核細胞）是兩類對于腫瘤免疫至關重要的免疫細胞亞群。為了利用這些細胞協(xié)同對抗癌癥，研究團隊分別設計了3種募集淋巴細胞的模塊，以及3種募集髓系細胞的治療模塊。

▲T-Linker能夠同時募集TIME的不同成分，將不同治療模塊整合為Multi-TAC（圖片來源：參考資料[1]）

具體來說，3個淋巴細胞募集模塊包括：（1）募集T細胞的抗CD3納米抗體、（2）募集NK細胞的抗CD16和抗NKG2D納米抗體，以及（3）激活抗原特異性T細胞的抗原肽——巨細胞病毒。

而用于髓系細胞募集的治療模塊包括：（1）募集樹突狀細胞的抗PDL1和抗CLEC9A納米抗體、（2）激活髓系細胞的Toll樣受體和STING激動劑、（3）髓系抑制性細胞的抑制劑——STAT3反義寡核苷酸（ASO）。

除了針對兩類免疫細胞的模塊，研究團隊還設計了兩個靶向腫瘤的模塊，分別是抗EGFR納米抗體和抗HER2親和體。

這時，研究團隊就可以讓3個不同的治療模塊與T-linker的3條“長臂”成功牽手，以可編程的方式成功構建出一系列Multi-TAC。

▲研究團隊設計的一系列Multi-TAC（圖片來源：參考資料[1]）

例如，如果T-Linker的3個偶聯(lián)臂分別連接腫瘤靶向模塊（抗 EGFR）、T細胞募集模塊（抗CD3）和樹突狀細胞募集模塊（抗PDL1或抗CLEC9A），就可以整合這些模塊的功能，分別構建出EGFR-CD3-PDL1和EGFR-CD3-CLEC9A。這兩款Multi-TAC可以將T細胞、樹突狀細胞募集至腫瘤細胞，并發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。而如果用NK細胞募集模塊（抗CD16 或抗NKG2D）取代前面的樹突狀細胞募集模塊，就能設計出利用T細胞和NK細胞的EGFR-CD3-CD16或EGFR-CD3-NKG2D。

更進一步，通過結合腫瘤靶向模塊（抗HER2）、抗CD3和髓系激動劑，形成的Multi-TAC在激活髓系細胞的同時，可以將T細胞與腫瘤結合。

此外，將抗EGFR、抗CD3分別與上面提到的其余幾個模塊——髓系細胞激活模塊、STAT3 ASO或是巨細胞病毒整合在一起，也能各自構建出功能不同的Multi-TAC，證實了該策略的通用性。

到這里，通過T-Linker整合不同的治療模塊（包括腫瘤靶向模塊、免疫細胞募集因子或刺激因子），研究團隊建立了多模塊可編程平臺，設計出了多種Multi-TAC。

接下來，研究團隊以其中一款Multi-TAC——同時募集T細胞和樹突狀細胞并靶向腫瘤的EGFR-CD3-PDL1為例，在一系列小鼠模型和體外細胞實驗中檢驗了其抗腫瘤功能。

首先在體外細胞培養(yǎng)實驗中，EGFR-CD3-PDL1成功誘導T細胞免疫，增加了T細胞、分泌炎癥因子并直接殺死腫瘤。與3組雙特異性嵌合體（分別是EGFR-CD3、PDL1-CD3和EGFR-PDL1）相比，EGFR-CD3-PDL1的藥物有效濃度提升了1~4個數(shù)量級，激活樹突狀細胞的效率也遠高于雙特異性嵌合體。

接下來，研究團隊分別在3種小鼠模型中檢驗了EGFR-CD3-PDL1的抗腫瘤功效。實驗表明，Multi-TAC具有良好的腫瘤滲透性，促進了腫瘤內(nèi)T細胞和樹突狀細胞的抗腫瘤免疫，在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生了全身性的腫瘤特異性免疫反應。與雙特異性嵌合體相比，使用EGFR-CD3-PDL1治療的小鼠腫瘤體積也明顯更小。

▲在外周血單核細胞人源化小鼠模型中，使用EGFR-CD3-PDL1治療的小鼠腫瘤體積更小（圖片來源：參考資料[1]）

在隨后的患者來源腫瘤模型實驗中，EGFR-CD3-PDL1更有效地增加了促進T細胞活化、促進樹突狀細胞成熟的細胞因子，從而更加高效地清除腫瘤。

在對包含了來自非小細胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌、結直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和肉瘤這6種腫瘤的44個臨床樣本的檢驗中，EGFR-CD3-PDL1抑制腫瘤生長的總體有效率為75%，其中對16例非小細胞肺癌樣本的有效率達到87%，證實了Multi-TAC的高效力和廣泛應用前景。

研究指出，由于Multi-TAC技術的高度模塊化，通過替換腫瘤靶向模塊，這項技術將直接擴展至更多癌癥類型的治療。

在腫瘤靶向治療之外，Multi-TAC平臺還具有生產(chǎn)其他類型多特異性藥物的潛力，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）、溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）等近年來備受關注的新分子類型。憑借著高度模塊化和可編程的支架，Multi-TAC提供的3條“長臂”能夠提高性能或添加新功能，根據(jù)各種需求進行擴展，有望成為具有廣泛、通用應用前景的藥物設計平臺。

參考資料：

[1] Lin et al., Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment. Cell (2024) DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.016

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