藍(lán)鯨新聞12月12日訊（記者 屠俊）帶火GLP-1類減肥藥的特斯拉CEO埃隆·馬斯克（Elon Musk）再次在社交媒體上“激情發(fā)聲”，當(dāng)?shù)貢r(shí)間12月11日，馬斯克在社交平臺(tái)X上發(fā)帖稱：沒什么能比非常便宜的GLP-1類藥物更好地提升美國人的健康、壽命和生活質(zhì)量。他指出，大部分醫(yī)療支出發(fā)生在生命末期，而肥胖往往是導(dǎo)致疾病的重要因素，因此，普及GLP-1類藥物能在長(zhǎng)期尺度上節(jié)約醫(yī)療支出。

根據(jù)2024世界肥胖地圖，2020年全球已有42%的成人（約22億）存在超重/肥胖問題，預(yù)計(jì)到2035年將達(dá)到54%（33億）。驚人的數(shù)據(jù)也讓GLP-1受體激動(dòng)劑這種具有“無痛減肥”的藥物大火。該領(lǐng)域禮來公司和諾和諾德一直被業(yè)內(nèi)稱為“減肥藥雙雄”。

近期，禮來宣布其雙靶點(diǎn)減肥藥替爾泊肽（tirzepatide）頭對(duì)頭擊敗司美格魯肽（semaglutide）的減肥版，替爾泊肽（tirzepatide）的快速減重效果似乎更勝一籌，不過業(yè)內(nèi)指出，減肥藥的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)不僅僅是快速減重，而是需要在安全持續(xù)性方面“定點(diǎn)突破”，如減少體重反彈、減少肌肉流失、增加用藥便利性以及減少副作用等。

替爾泊肽戰(zhàn)勝司美格魯肽？快速減重出現(xiàn)“審美疲勞”

禮來公司和諾和諾德一直被業(yè)內(nèi)稱為“減肥藥雙雄”。諾和諾德的司美格魯肽作為該公司研發(fā)的第二代重磅降糖減肥產(chǎn)品真正讓“無痛減肥”出圈，其針對(duì)降糖、減重適應(yīng)癥的注射劑型Ozempic、Wegovy分別于2017年12、2021年6月獲FDA批準(zhǔn)上市。

不過，就在Wegovy上市的約一年后，迎來了最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。2022年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)禮來重磅產(chǎn)品替爾泊肽Zepbound（Tirzepatide），用于2型糖尿病治療；2023年11月，Tirzepatide獲FDA批準(zhǔn)用于慢性體重管理。不同于司美格魯肽的GLP-1RA單靶點(diǎn)藥物，Tirzepatide是一款GIP/GLP-1雙重激動(dòng)劑。

而就在近日，禮來公布了減重版替爾泊肽Zepbound與減重版司美格魯肽Wegovy的頭對(duì)頭研究結(jié)果公布，禮來在官網(wǎng)發(fā)布一則新聞稿，稱在SURMOUNT-5 3b期開放標(biāo)簽隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，使用Zepbound的參與者平均減重50.3磅（22.8公斤），使用Wegovy的參與者平均減重33.1磅（15.0公斤）；分析顯示，Zepbound的相對(duì)減重效果比Wegovy高出47%。平均而言，Zepboun實(shí)現(xiàn)了20.2%的體重減輕，而Wegovy為13.7%。

替爾泊肽似乎戰(zhàn)勝了司美格魯肽，不過，從銷售情況來看，無論是替爾泊肽還是司美格魯肽銷售都還在快速增長(zhǎng)中。

諾和諾德2024年三季報(bào)顯示，前三季度營收2047億丹麥克朗，合294.6億美元，同比增長(zhǎng)23%。凈利潤(rùn)727.58億丹麥克朗，合104.7億美元，同比增長(zhǎng)18%。

其中，司美格魯肽注射降糖版Ozempic銷售額864.89億丹麥克朗，合124.37億美元，同比增長(zhǎng)32%；司美格魯肽口服降糖版Rybelsus銷售額163.84億丹麥克朗，合23.56億美元，同比增長(zhǎng)29%；司美格魯肽減重版Wegovy銷售額383.40億美元，合55.13億美元，同比增長(zhǎng)77%。司美格魯肽合計(jì)銷售額203.06億美元，占到諾和諾德營收的69%。

禮來2024年第三季度財(cái)報(bào)顯示，該公司整體營收315.1億美元，同比增長(zhǎng)27.21%，凈利潤(rùn)61.8億美元，同比增長(zhǎng)102.58%。其中替爾泊肽功不可沒，前三季度合計(jì)銷售額達(dá)到了110.28億美元，其中，降糖版Mounjaro銷售額80.10億美元，2023年11月剛獲得FDA批準(zhǔn)的減重版Zepbound，在2024年前三季度銷售額就已經(jīng)達(dá)到了30.18億美元。

有業(yè)內(nèi)人士向藍(lán)鯨財(cái)經(jīng)表示，GLP-1類藥物研發(fā)方面，單純“快速降低體重”角度已經(jīng)出現(xiàn)了審美疲勞，而如何健康、長(zhǎng)期的減重以及有更少的副作用、更方便的給藥等是未來研發(fā)突破的方向。

在今年10月17日，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《肥胖癥診療指南（2024年版）》中指出，一項(xiàng)基于美國人群的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，在2021年開始使用GLP-1作為減重藥物的患者中，約2/3的患者在1年內(nèi)因各種原因（包括藥物副作用、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、健康保險(xiǎn)覆蓋范圍等）停用GLP-1。目前已有部分研究關(guān)注了GLP-1停藥后的減重效果，結(jié)果均顯示停藥后會(huì)出現(xiàn)不同程度的體重反彈，而繼續(xù)使用藥物體重可進(jìn)一步下降。

去年《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》發(fā)布的一份研究結(jié)果就顯示，在使用禮來的減肥藥Zepbound約八個(gè)月并停止給藥之后，受試患者的體重緩慢反彈，喪失的體重在一年后重新增加了一半。

而隨著市場(chǎng)對(duì)Wegovy和Zepbound這類減肥藥的需求激增，人們對(duì)這類藥物可能帶來的肌肉流失風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂也有所加劇。

減重競(jìng)爭(zhēng)百花齊放，未來走向何方？

信達(dá)生物臨床開發(fā)副總裁錢鐳博士向藍(lán)鯨財(cái)經(jīng)表示，事實(shí)上針對(duì)未滿足的臨床需求，目前減重的競(jìng)爭(zhēng)呈現(xiàn)百花齊放的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)，我們已經(jīng)看到學(xué)術(shù)界和工業(yè)級(jí)已經(jīng)做出了非常多的努力，比方說是否能更方便地給藥，包括口服給藥，注射的話，以前是每天需要打針，現(xiàn)在已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了能夠每周打針，未來是否能實(shí)現(xiàn)每月打針；此外，減少嘔吐、腹瀉等副作用；降低肌肉流失；降低體重反彈等等都是目前研發(fā)在嘗試的突破方向。

有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，到2030年，全球GLP-1受體激動(dòng)劑藥物市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至407億美元，被認(rèn)為是修美樂和K藥之后的下一代藥王。減重藥物的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)似乎正在走向“定點(diǎn)突破”，國際上，除了諾和諾德和禮來，勃林格殷格翰、安進(jìn)、羅氏等公司都在布局該領(lǐng)域，而在國內(nèi)，GLP-1類減肥藥的競(jìng)爭(zhēng)也正在進(jìn)入白熱化階段。

今年6月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)了諾和諾德公司研發(fā)生產(chǎn)的諾和盈（用于長(zhǎng)期體重管理的司美格魯肽注射液）在中國的上市申請(qǐng)。禮來的替爾泊肽“減重注射版”也于今年7月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。

值得注意的是，司美格魯肽的核心化合物專利“酰化的GLP-1化合物”于2026年3月20日即將到期，2023年4月，聯(lián)邦制藥全資附屬公司聯(lián)邦生物科技（珠海橫琴）申報(bào)的司美格魯肽體重管理適應(yīng)癥獲批臨床試驗(yàn)，成為國內(nèi)首家獲得該生物類似藥體重管理適應(yīng)癥臨床批件的企業(yè)。此外，包括九源基因、麗珠集團(tuán)、石藥集團(tuán)、成都倍特、翰宇藥業(yè)、四環(huán)醫(yī)藥旗下惠升生物、華東醫(yī)藥、愛美客、華潤(rùn)雙鶴等公司也已經(jīng)先后獲批司美格魯肽生物類似藥體重管理適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)。

此外，作為全球首個(gè)進(jìn)入臨床III期的GLP-1R/GCGR雙靶激動(dòng)劑信達(dá)生物的瑪仕度肽注射液也頗受業(yè)內(nèi)關(guān)注，據(jù)悉，其減重和Ⅱ型糖尿病適應(yīng)癥已提交上市申請(qǐng)，并獲得了受理，進(jìn)展迅速。

去年5月，信達(dá)生物公布的高劑量組II期臨床結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，高劑量9mg的瑪仕度肽在治療24周后取得了顯著的減重效果，減重幅度達(dá)到了15%，展現(xiàn)了良好的減重效果。此外，針對(duì)不同肥胖程度瑪仕度肽開發(fā)了個(gè)性化給藥方案的藥物，分6mg和9mg雙規(guī)格開發(fā)不同適應(yīng)癥。值得注意的是，瑪仕度肽還具有獨(dú)特的肝臟獲益。

在入組初期的肝脂肪含量（LFC）大于等于5%的69名受試者中，完成48周研究后，肝脂肪含量與用藥呈現(xiàn)出顯著的關(guān)聯(lián)性。其中基線LFC≥5%的受試者中，經(jīng)過48周治療，4mg瑪仕度肽組和6mg瑪仕度肽組的肝脂肪含量分別減少63.3%和73.2%。在脂肪肝更加嚴(yán)重（LFC≥10%）的受試者中，6mg瑪仕度肽組的肝脂下降比例更是達(dá)到80.2%。

信達(dá)生物方面表示，減重適應(yīng)癥有望在明年上半年獲批，糖尿病適應(yīng)癥有望在明年下半年獲批。

除了信達(dá)生物，恒瑞醫(yī)藥也在該領(lǐng)域重金押注，其在研小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HRS-7535作為一款口服藥目前正處于二期臨床試驗(yàn)階段；另外一款GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑HRS9531分為注射液和口服藥兩種劑型，其中HRS9531注射液已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。此外，華東醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、翰森制藥等均有新藥布局。

不過，隨著市場(chǎng)需求的不斷增加，產(chǎn)能方面是否能跟上需求的快速增長(zhǎng)成為市場(chǎng)擔(dān)憂的另外一個(gè)因素。今年，諾和諾德和禮來都在積極擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，2月5日，諾和諾德宣布斥資110億美元，收購藥品灌裝巨頭Catalent的3個(gè)灌裝成品基地；3月19日，諾和諾德在天津追加約5.56億美元（約合人民幣40億元）投資用于擴(kuò)大無菌制劑生產(chǎn)能力，預(yù)計(jì)擴(kuò)建項(xiàng)目將于2027年之前完成；6月25日，諾和諾德在獲批當(dāng)日又宣布了一項(xiàng)投資計(jì)劃：在美國北卡羅來納州克萊頓市建造第二座灌裝和精加工制造工廠，占地140萬平方英尺，用于提升生產(chǎn)司美格魯肽相關(guān)藥物Wegovy和Ozempic的能力，投資總額達(dá)41億美元。

禮來方面，10月11日其宣布了一項(xiàng)大規(guī)模全球產(chǎn)能升級(jí)計(jì)劃，決定投入15億元升級(jí)其蘇州工廠的產(chǎn)能，滿足中國患者的需求并支持管線產(chǎn)品生產(chǎn)。

不過有市場(chǎng)傳言，由于難以同時(shí)滿足國內(nèi)外區(qū)域的市場(chǎng)需求，且中國藥價(jià)或低于國外市場(chǎng)，上述兩家公司可能會(huì)在中國地區(qū)采取限購措施，不過，這或許也給國內(nèi)企業(yè)以卡位良機(jī)。