神經系統電刺激的研究有著悠久歷史，并推動了許多重要的臨床療法的發展，如深腦刺激治療帕金森病。在腦機接口（BCI）領域，關鍵目標之一是向大腦環路傳輸有意義的信息，但是實時的閉環BCI系統仍面臨許多挑戰。

近期，布朗大學工程學院的研究團隊開發了一種新型的無線神經刺激技術，采用遠程編程和低功率無線通信技術，通過外部射頻源提供電源，能實時調節神經刺激的參數。此技術能夠在自由活動的動物中同時操作多個微刺激器，并實現精確的時空模式刺激。憑借其高效、低功率的特點，新型的無線神經刺激技術展示了在大規模微刺激器網絡中的應用潛力。相關成果于2024年11月21日發表于《Nature Communication》期刊。

結果

植入式無線微刺激器--電路和通信概述

這種新型無線神經刺激技術的核心在于利用系統芯片（SoC）微芯片實現遠程射頻（RF）編程。采用無線三線圈系統設計，包括發射線圈（Tx線圈）、皮下中繼線圈和位于皮層表面的芯片微線圈。該系統主要的技術特點如下: (1).快速編程，每個芯片在3微秒內即可完成電刺激參數的編程; (2).射頻能量和指令以脈沖形式傳輸，僅在電流注入期間為微刺激器供電; (3).功率優化，相比于傳統的連續射頻供電方法，平均射頻功率降低了一個數量級，顯著減少了射頻輻射對生物組織的影響。

圖1展示了瞬時射頻鏈路系統的工作原理及其在微芯片刺激中的應用。射頻鏈路包括下行鏈路和上行鏈路。下行鏈路使用振幅移鍵脈沖寬度調制（ASK-PWM）來編碼數據。上行鏈路由集成在微芯片上的二進制相移鍵控（BPSK）調制器運行。該系統能夠在短時間內為多個芯片生成精確的時空刺激模式，并通過反饋機制確保信號傳輸的可靠性。

Fig1.a. 示意圖為植入大鼠皮層的微型芯片群，以及用于射頻能量傳輸和刺激指令傳遞的外皮和皮下線圈。b. 顯微照片顯示集成鎢電極的刺激器ASIC，用于皮層內微刺激。c. 微芯片插入瓊脂大腦模型的照片，用于測試分布式無線接口。d. 設計微芯片電路和射頻鏈通信方案，以實現低占空比操作，下行鏈路以1Mbps 的速度向特定微芯片提供射頻功率和指令，以選擇其中一種預編程電流波形。

微刺激器集群的編程與近場射頻供電

為了確保射頻（RF）能量在空間分布的微芯片集群之間的安全傳輸，研究人員采用了一些優化策略。首先，研究者考慮了不同大小（300, 400, 500 μm）的硅芯片，并分析了微線圈尺寸對傳輸功率的影響。實驗表明，較大的500μm芯片在微電極集成中更具優勢，因為其數量多且制造良率高（圖2a）。其次，優化射頻功率，通過不受調節的電壓電源供電，并使用過壓保護二極管限制VDD，射頻功率直接影響芯片上的電壓電源，進而影響自由振蕩器的時鐘頻率（圖2b,c）。此外，采用ASK-PWM下行協議對時鐘頻率差異容忍性進行調節（圖2e,f）。最后，通過高頻刺激與電流控制確保系統的穩定性與可靠性（圖2g,h）。

Fig2. a. 顯微照片為兩個模擬器芯片。b. 電流波形由六條下行鏈路指令產生，可調節振幅和脈沖寬度。c. 在不同Tx功率水平下，脈沖寬度為200微秒的模擬波形時間軸。d. 最大（命令6）和最小（命令1）電荷注入以及片上時鐘頻率對Tx功率水平的依賴性。e. 以不同數據速率傳輸的下行鏈路（DL）波形，以及響應芯片地址6的命令產生的刺激事件。f. 在1000次試驗中，測量下行鏈路命令響應（刺激）對不同下行速率的容忍度。g. 電流注入幅度與Tx RF功率和廣泛刺激頻率的關系。h. 通過下行鏈路傳輸頻率直接控制刺激頻率。i. 射頻下行鏈路和注入刺激波形。j. 五個芯片群的時間刺激可編程；單一下行鏈路序列同時決定所有芯片的刺激幅度和周期。

跨皮層微刺激集合在臺面和急性體內大鼠模型中的應用

研究人員對無線微刺激器的性能以及對皮層神經調控的影響進行了探索。首先，測量了每個ASIC微芯片上注入電流的情況，測量結果表明電荷不平衡較小（圖3a,b）。隨后，使用24通道平面電極記錄了多個微刺激器的輸出，實驗中，無線微刺激器動態寫出了字母序列“BROWN”（圖3c），證明了微芯片系統的功能性。研究者在麻醉大鼠皮層內植入六個微芯片，進行無線刺激，通過與有線多電極陣列（MEA）結合使用，監測到皮層的電流波形和誘發的神經反應（圖3d,e）。

研究發現，單個微芯片以100Hz的刺激頻率注入時，能誘發局部場電位（LFP）和細胞外尖峰活動（圖3g）。當多個芯片同時工作時，誘發的LFP響應幅度更大。而使用多個芯片的同步刺激能在更廣的皮層區域產生強烈的LFP響應。這表明，多芯片同步刺激在皮層神經調控中具有更廣泛的影響（圖3h,i）。

Fig3. a. 微芯片浸入透明鹽水中。b. 微刺激器通過一對鎢電極向鹽水注入的電壓和電流波形以及根據刺激波形注入的總電荷和電荷不平衡。c. 24個微芯片生成的時空刺激波形，注入電流模式拼寫 "BROWN"。d. 微芯片植入大鼠皮層進行急性實驗。e. 通過選擇每個刺激器并注入電流，圖表顯示了MEA中8個記錄通道捕獲的“刺激偽影。f. 微刺激引發的LFP響應與每次刺激事件后引發的神經元尖峰響應。g. 平均LFP響應和由于快速射頻功率切換造成的下行鏈路偽影。h. 示例為LFP響應幅度對刺激周期和特定選擇芯片集的依賴性。i.選定芯片誘導的LFP響應振幅的復合熱圖。

長期體內大鼠模型中的多點跨皮層微刺激

為進一步探索該無線神經刺激技術的應用能力，研究團隊在大鼠皮層表面植入了30個微芯片（圖1a,4a），并通過皮下中繼線圈實現射頻能量的傳輸，允許大鼠在自由活動的狀態下進行實驗。結果發現，實驗通過對大鼠運動皮層和感覺皮層進行高頻電刺激（如400 Hz頻率，500 μs脈沖），引發了可觀察到的運動反應。

同時，多個芯片的電流疊加作用產生了強烈的感覺與運動反應（圖4c），證明了不同皮層區域的協同作用。例如，在運動皮層刺激下，大鼠表現出明顯的頭部運動；在感覺皮層刺激下，誘發了胡須震蕩運動（圖4f,g）。

此外，研究團隊設計了一個雙杠桿按壓任務，讓大鼠根據電流刺激做出感知反應（圖4h）。實驗結果表明，當同時激活所有芯片時，大鼠的正確反應率為96%。若只激活感覺皮層或運動皮層，反應率分別降至86%和62%（圖4j）。這表明，大鼠的感知能力與刺激的位置密切相關。重要的是，即使射頻占空比非常低的情況下，大鼠仍能準確感知并作出正確反應（圖4k）。

Fig4. a. 動物頭部微型CT掃描圖，顯示了中繼線圈和微刺激器的位置。b. 實驗設置包括一個定制的外殼，允許大鼠自由移動，Tx線圈通過硅膠粘合劑固定在頭部。c. 刺激前后大鼠頭部的位置。d. 刺激射頻下行鏈路的時序和持續時間，用于觸發運動皮層的局部微刺激，并測量每次刺激后頭部相對于地平線的角度。e. 動物和兩個目標觸須的照片。f. 刺激射頻命令的時序和誘發的觸須運動。g. 刺激后觸須響應的高頻振蕩運動。h. 選擇杠桿按壓任務的時序圖和杠桿設置。i. 基于微刺激器注入電流刺激的正確反應率。j. 對音頻提示的反應時間。k. 正確反應率和射頻占空比對刺激頻率和每個刺激相位周期的依賴性。

自由活動大鼠長期植入無線鏈路的穩定性

最后，研究團隊探討了自由活動大鼠中長期無線鏈路的穩定性，重點評估了射頻供電和回波信號的傳輸效率。結果發現，傳輸18?dBm的射頻功率足以激活所有芯片，而每個芯片需要至少?3 dBm的能量才能正常工作（圖5c）。在無線鏈路植入后70天，中繼線圈的共振峰仍保持清晰，表明其良好的長期穩定性和密封性（圖5b）。

研究評估了三線圈共振系統的有效效率，結果表明系統在898 MHz頻率下具有較好的共振性能（圖5d）。同時，在大鼠自由活動時，研究測試了啟動所有芯片所需的射頻功率閾值變化。結果顯示，動物的位置變化對功率閾值沒有顯著影響。視頻監控實驗表明，植入物對動物的運動能力沒有顯著影響（圖5g）。

Fig5. a. 動物頭部的照片，展示了植入中繼線圈和30個微芯片21天后的情況。b. 測量的 Tx 線圈 S 參數，顯示植入的中繼線圈在兩個月內的共振情況。c. 不同功率幅度的射頻下行鏈路信號和來自微芯片群體的反向散射信號幅度。d. 反向散射信號幅度與 Tx 功率和 Tx 頻率的關系。e. 植入后55天內記錄的回波信號幅度及其與發射功率的關系。f. 動物在圍欄中自由移動時的選定x-y位置與對應的發射功率閾值。g. 運動追蹤示意圖與相機拍攝的照片。h 和 i. 控制大鼠與植入大鼠頭部位置和速度追蹤。j 和 k. 每分鐘的行進距離和角速度。

總體而言，此研究展示了一種創新的無線神經刺激技術。廣泛空間分布的微刺激器集群消除了傳統方法中需要電源線和節點間連接的問題，避免了電場腐蝕和對組織的潛在損害，相比傳統的ASIC芯片與電源連接的系統更具穩定性。此外，鏈式、工作周期的能量傳輸方法不僅適用于現有激發方式，還可拓展到中場能量傳輸、超聲波、磁電和光學能量傳輸等。這為基礎神經科學研究和臨床神經技術提供了新的機會。未來，該系統可進一步發展為全無線的小動物模型解決方案，并在能量傳輸方面提供高效的支持。

Reference：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54542-1

翻譯整理：BrainGeek

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