風險相稱性（Risk Proportionate）需要關注在臨床試驗這一特殊的醫療行為中，與常規醫療相比的“額外”風險。風險相稱性要求研究者在試驗設計和實施過程中全面評估和管理藥物的安全性、療效、研究質量和法規遵從性等風險。對于超出常規醫療范疇的“額外”操作，通常需要增加對風險的評估和管理。

ICH E6（R3）提出的風險相稱性在DIA中國年會ICH日分論壇中得到充分討論。臨床試驗參與各方應如何考慮適合試驗本身的各項風險并適度處理？

該研討的聯席主持人是ICH E6（R3）全球專家組專家、國家藥監局藥品審評中心化藥臨床二部部長謝松梅女士（上圖）與阿斯利康全球研發質量保證亞太區負責人張萍女士組織了本場討論。

從“化妝改造”到“整容手術”

ICH E6（R3）專家工作組（EWG）EFPIA組長Rebecca Stanbrook分享了對 “風險相稱性”的洞見。從專家組的角度，她談到風險相稱性作為R3的主要原則和精髓之一，如果和R2比較，風險相稱性在R2是“化妝改造”，而R3則是徹底的“整容手術”。

考慮到臨床試驗中廣泛多樣的試驗用藥物，無論是細胞基因療法還是具有明確安全性的已上市產品，在保障參與者權益、安全和健康及試驗結果的可靠性不受損害的前提下，需要采取一些靈活變通的方法。一刀切的方法是不合適的，因此R3的修訂鼓勵從試驗用藥物、參與者群體和疾病等多個角度思考，以確定最適合的試驗方法。

Rebecca建議行業應關注“最后一例患者的最后一次訪視”，而不是“首例患者的首次訪視”。在她多年監管部門工作的經歷中，多次看到甚至在招募首例參與者之前，方案就進行了更新。因此，制定嚴謹的試驗方案至關重要。

風險相稱性這一概念在中國的研究者中并不陌生。中國醫學科學院腫瘤醫院GCP中心副主任醫師、倫理總監吳大維博士介紹，風險相稱性需要關注在臨床試驗這一特殊的醫療行為中，與常規醫療相比的“額外”風險。風險相稱性要求研究者在試驗設計和實施過程中全面評估和管理藥物安全性、療效、研究質量和法規遵從性等風險。其中，保護參與者安全和確保數據質量是風險相稱性的關鍵關注點。

在臨床研究的各項事務中，對于超出常規醫療范疇的“額外”操作，通常需要增加對風險的評估和管理；風險相稱性的益處是顯著的。對于研究者而言，能減輕負擔；對患者來說，參與臨床試驗的額外風險和不便能得到更好管理，使得試驗過程對他們更為友好。

吳大維舉了一個“做加法”的例子，一種境外已上市但國內尚未獲批的腫瘤化療藥在中國醫學科學院腫瘤醫院開展臨床試驗。其隨訪設計沿用了全球方案，即每3周給藥前對病人只監測一次。然而，中國患者的體質與歐美存在差異，如果不進行每周實時監測，患者可能會出現血糖降低、感染肺炎等不良反應。

“此時，出現了我國與國外在醫療實踐中風險不相稱的情況。需要與申辦方及時溝通。最終，雙方考慮到地區間的差異，將中國的監測頻率調整為一周一次，確保患者得到充分安全監測。

隨后，輝瑞中國研發中心資深治療領域研發負責人、高級總監崔楊女士通過案例分享了研究的特殊性，多樣化與不確定性所應用的方法學和相關經驗。她提倡對風險相稱性進行動態管理，強調其需要經驗和知識積累，并分享了申辦方將風險管控能力轉化為標準操作流程和信息化平臺支撐的解決方案。

各方聚焦風險相襯性

在討論環節，基于大會主旨的演講內容，嘉賓們從研發策略和試驗設計、實施以及監管的角度，分享了對風險相稱性的思考。

北醫三院藥物臨床試驗機構主任、心血管內科主任醫師李海燕教授介紹了臨床試驗的相稱性原則：首先，受試者的安全和權益必須始終放在首位，這是進行任何研究的前提。數據的真實性是保障受試者權益的基礎，研究人員必須牢記。

其次，隨著研究階段不同，風險相稱性也會有所變化。在首次人體試驗中，從非臨床到臨床轉變過程中，安全性是首要考慮的；2期試驗的主要目的是在目標適應癥人群探索不同劑量藥物的有效性和安全性，為3期試驗給藥方案設計提供依據。無論是早期探索研究還是確證性研究，都需要多方參與共同討論研究策略。風險相稱性需要在受試者的安全和試驗效率之間找到一個平衡點。

因此，試驗設計過程中不能僅由一方來決定，因為不同參與者的視角有所不同，只有多方共同參與，才能制定出更科學、合理、安全的研究策略。

李海燕教授認為，臨床試驗機構對于風險把控，“要知其然還要知其所以然”。臨床試驗的每一環節都承載著嚴謹的邏輯。北醫三院藥物臨床試驗機構在追求高效、高質量的同時，嚴格遵循受試者最小化負擔原則，力求流程精簡而高效。“如果能兩步完成的，絕不能做2.5步。”李海燕說，臨床試驗的流程需要動態管理，風險要全面評估，從科室、團隊到CRC，每個環節的風險都要降至最低。

為此，北醫三院臨床試驗機構重點幫助臨床科室建設質量控制體系和專業人才培養。盡管每年全院承接近300項臨床試驗，現運行950余項，但憑借8人的專業臨床試驗項目管理團隊，通過精準把握項目的關鍵風險點，構建完善的質量體系，并提供優質技術服務支持，北醫三院確保了臨床試驗的高效高質進行。

王佳楠作為國家藥監局食品藥品審核查驗中心檢查一處處長，對基于風險管理的臨床研究及其過程的規范性給予了高度認可。她強調，國家藥監局核查中心的工作程序正是以風險管理理念為核心，在確保研究質量的同時，通過優化資源配置，以更少的人力、物力和時間實現相同的效果。

國家藥品監督管理局藥品注冊管理司藥物研究處副處長時樂表示，臨床試驗的風險相襯性是一個涉及多方的話題。從GCP誕生以來，臨床試驗就始終貫穿風險相襯性的原則，這是行業內一直追求的工作方向，ICH E6（R3）的修訂將風險相襯性的理念融入到實際運用中，風險管理已成為監管的核心目標之一。

從監管角度來看，國家藥監局及藥品審評中心在制定政策和技術指導原則時，充分考慮了臨床試驗不同風險的契合與相襯。例如，在默示許可新藥臨床試驗或備案生物等效性試驗時，監管部門已針對臨床試驗不同階段的不同風險制定了相應的管理策略。

在臨床試驗實施過程中，對不同類型的試驗會實施不同層級的監管。例如，省級藥監局負責本行政區域內藥物臨床試驗機構的日常監督檢查工作。而國家藥品監督管理局負責制定試驗機構監督檢查制度，指導省級藥品監督管理部門開展試驗機構監督檢查工作。這種分層監管旨在根據監管資源的實際情況，實現風險相稱的管理。當臨床試驗結束后藥品進入上市申請階段時，也會開展以風險為基礎的現場核查。對于高風險的研究項目，國家藥監局將直接開展核查工作，以確保整體監管與風險相稱。

利益相關方需要確保試驗的順利進行并保護受試者權益。時樂認為，從申辦方來看，系統性思考至關重要，包括風險識別與評估，申辦方需要深入分析試驗方案，識別潛在的風險點，包括受試者安全、數據完整性和真實性等風險。對于風險切合點的分析，申辦方應總結試驗中風險與收益的平衡，確保試驗目的與受試者風險相襯。這要求申辦方在試驗設計中充分考慮受試者的權益，確保試驗的科學性和倫理性。

對于臨床試驗機構來說，在實施臨床試驗過程中也需要關注風險切合點。機構應該首先嚴格遵循試驗方案，確保試驗過程嚴格按照試驗方案進行，避免偏離方案導致的風險；其次加強質量控制，對試驗數據進行嚴格的質量控制，確保數據的完整、真實和可溯源。最后注重風險動態評估，機構應密切關注風險的變化情況，及時評估和調整風險管理措施。

針對新技術和新靶點藥物臨床試驗帶來的挑戰，時樂處長說，建立系統方法論和出臺技術指導原則非常具有指導意義。監管部門、申辦方和研究機構應共同努力，加強溝通與合作。中國藥監局致力于優化臨床研究環境，不斷提升試驗質量，最終贏得全球對中國臨床試驗質量的認可。

信達生物腫瘤開發高級副總裁周輝博士表示，他們重視與研究者共同制定與藥物試驗風險相稱的管理策略。例如，在1期實體瘤藥物探索試驗中，需要全面評估藥物安全性和進行生命體征監測。而在3期試驗中，由于藥物風險已充分暴露，可適當減少檢查頻率，以減輕負擔。

安斯泰來（中國）統計編程部門負責人的付博博士認為，在風險相稱性的考量中，數據質量占據重要地位，需密切關注數據收集中出現的各種問題。以去中心化臨床試驗為例，在利用遠程技術收集數據收集和分析時，必須考慮這些技術能否有效保護患者隱私和安全。這直接關系到風險相稱性評估。

不論是國內還是國際企業，在實施基于風險的質量管理體系時，主要挑戰可歸納為“不敢做、不愿做、不會做”。輝瑞研發質量保證負責人，中國和亞太地區（除日本）周立萍女士說，風險相稱性和風險管理相關的能力建設至關重要。她認為，公司應該鼓勵那些執行基于風險的研究和監查相關的行為。

在臨床研發領域，從基于風險的監查（RBM）到基于風險的質量管理體系的提出（RBQM）已經走過了10來年”，周立萍說，“從MNC多年開展的情況和國內企業推廣落地的現狀來看, 還是存在一定程度的挑戰，不乏“不敢做、不愿做、不會做”等方面。她認為，基于風險的質量文化建設，與風險相稱性和風險管理相關的能力建設同等重要。

阿斯利康全球研發中國中心副總裁、臨床運營負責人鄭偉毅博士也談到，做好風險相稱性管理的挑戰，也在于有效的風險管理需要識別、監控和調整風險，而這需要實時數據支持和專業工具。在面臨任務重、時間緊、人手短缺的挑戰時，應將資源優先分配給關鍵環節的風險管理。運營的核心價值在于確保試驗方案的正確執行，并收集實際數據以供研究者、監管方分析。

談及風險相稱性，北京經緯傳奇醫藥科技公司董事長蔡緒柳說，吳大維教授提倡“讓研究者的夢想回歸臨床”的觀點觸動了他。他說，臨床試驗常常存在不同的要求，有時不要求，或過度要求，導致有些研究者面臨“躺平”或“過度”操作的困境。

蔡緒柳舉例說，一個項目要求研究者在病史記錄實驗室檢查異常之外，仍然要求對每張化驗單進行評估、簽名并留日期，這無形中增加了大量工作，卻未提升數據的質量。另一個過度要求是格式化病歷的使用，研究者不知道如何填寫，如何取舍，導致由CRC代勞，但CRC缺乏醫學知識，容易引發誤讀。“臨床試驗應該回歸醫療本質，發揮醫生的核心價值進行醫學判斷和決策。

此外，患者組織代表美兒SMA關愛中心的邢煥萍主任的發言也給人留下了深刻印象。她說，無論ICH E6如何變革，都必須以患者的需求和充分的知情權為核心。她呼吁在制定試驗方案時，要始終圍繞患者的實際需求，以減少風險，讓患者真正受益。

對ICH E6（R3）持開放和積極態度

最后，謝松梅對此次關于創新藥臨床試驗的深入討論做了總結。她說，風險相稱性應首要關注受試者安全和數據質量。因此，在基于確保受試者安全和數據質量來討論風險相稱性時，必須綜合考慮藥物針對的疾病和目標人群特點、研究目的和藥物作用機理等因素。同時，在研發不同階段，都需全面評估風險相稱性。針對不同風險考量，監管方、申辦方和研究機構要采取相應的良好規范的研究策略。

“大家對于ICH E6（R3）的新變化持有開放和積極響應的態度，這是一個非常積極的信號。”面向未來，她呼吁包括監管方在內的各方，應共同參與制定完善標準規范，為行業發展提供堅實的支撐。

張萍作為主持人也做了總結，她贊同風險相稱性的原則應當結合三個主要方面，即產品特點，患者群體特點，以及試驗設計特點，以更貼近當地臨床醫療實踐的方式去理解、計劃和執行。風險相稱性的落地，有兩個關鍵點，即理念升級和能力建設，全面培養從業人員的風險識別和管理能力非常重要。

專家回顧ICH修訂歷程

ICH E6（R3）版本修訂工作始于2019年，主要目的是為了更好支持新藥研發領域的創新。中國藥監局作為ICH管理委員會成員，首次派出專家參與修訂。除了計劃替代R2的原則和附件1外，R3版本正在起草“附件2——對干預性臨床試驗的額外考慮”，在現有要求的基礎上提出更多關于新技術和真實世界數據使用的額外指導。

國家藥品監督管理局藥品注冊管理司副司長王海南在本次論壇的開幕致辭中說，國家藥監局正密切關注ICH GCP的修訂工作，這些修訂融入了臨床試驗的新理念和新技術，對全球監管機構都是重大挑戰。中國作為具有獨立監管體系的國家藥品監管機構，在推進實施ICH指導原則時，需要協調現有規則與ICH指導原則。

此次ICH GCP的修訂為我國臨床試驗改革提供了機遇，國家藥監局作為第三次當選的ICH管委會成員，將積極推進ICH E6在中國的實施。針對行業對GCP理解不深入的問題，國家藥監局計劃啟動現代化GCP制度體系研究，特邀國內專家團隊研討，以深化對GCP科學原理的理解，構建符合國情的GCP制度，并推動其全面國際化，為未來創新發展奠定基礎。

FDA醫療政策辦公室(OMP)主任 ICH E6(R3)EWG組長ElZarrad. M.KHAIR在他特別為大會錄制的視頻中提及，各國監管機構高度重視ICH E6的新修訂，FDA也不例外，也再次凸顯了ICH E6的重要性，這一指南將持續為對GCP的可操作性和可行性的期望提供堅實的基石，旨在推動各種情況下臨床試驗的順利開展。“我們強調了創新并非目的的本身，應該考慮哪些是適合試驗本身情況，哪些可以使試驗更高效以及對參與者更友好。”

藥品審評中心的主審審評員、ICH E6(R3)全球專家組專家楊蘭女士介紹了ICH E6（R3）原則及附件1的全球修訂進展。她說，ICH E6即ICH GCP，是一個被廣泛接受的臨床試驗實施標準，自1996年ICH首次發布至今，在支持多區域新藥臨床研究中作用顯著，幫助患者更快獲得新藥。隨著臨床試驗日益全球化、試驗設計和技術手段的更新，2014年，ICH啟動對E6的首次大規模修訂，并與2016年發布了E6（R2）。但ICH E6（R2）在質量和效率等方面依舊存在不足。2017年，ICH發布“GCP革新”的反思文件，并在2019年啟動了對E6（R2）的修訂。

楊蘭回顧了ICH E6(R3)的修訂歷程，介紹了修訂的基本考慮，包括強調臨床試驗的重要性，同時GCP原則需要保持靈活性等。去年ICH E6（R3）原則及附件1全球公開征求意見共收到超過6000條反饋意見，而中國則收到了超過800條意見。我國收集到的反饋意見熱點包括服務供應商、數據治理和知情同意等方面。服務供應商方面的反饋包括中心實驗室由誰選擇、監督及承擔最終責任等；數據治理涉及申辦者和研究者責任劃分和計算機化系統驗證等；知情同意則涉及遠程知情和特殊人群知情同意等。此外，還收到了對中文翻譯稿的反饋。

ICH E6 (R3)全球專家組EWG專家、國家藥監局核查中心處長王佳楠回顧了該指南附件2的全球修訂進展，闡述了ICH E6 (R3)在臨床試驗領域所帶來的新變革，特別是在臨床試驗數據管理、中心實驗室應用及臨床研究與常規醫療結合的緊密性方面。這些變革不僅促進了試驗數據在各參與方之間的高效交換與快速傳輸，還豐富了數據來源渠道。同時，AI技術的廣泛應用也提升了臨床試驗的執行效率。

王佳楠特別強調了ICH E6 (R3)附件2的重要性。作為對總則與附件1的補充，附件2在遵循所有總則和附件1原則的基礎上，提供了更具體的指導。她指出，為了全面理解和準確應用附件2，必須將其與總則及附件1結合起來，以確保試驗全過程都符合GCP標準。

附件2主要聚焦于三類試驗設計或數據來源，明確了它們在臨床試驗中的相關要求。首先，涵蓋了去中心化要素及部分或全部采用相關操作的情況。其次，附件2涉及實用性要素。最后還關注了真實世界數據的應用，這類數據來源于第三方數據庫、電子醫療記錄、保險數據或可穿戴設備，為臨床試驗提供更豐富和多樣的數據支持。通過明確這些不同數據來源和試驗設計在臨床試驗中的實施要求，附件2為確保試驗的科學性、倫理性和數據質量提供了重要指導。

王佳楠進一步介紹了ICH E6(R3)的起草過程。該工作始于2023年6月在溫哥華舉行的會議，會議討論了ICH E6 (R3)的指導原則框架和關鍵議題。同年10月，ICH工作小組在布拉格召開工作組會議，進一步推進起草工作。按照計劃，ICH工作小組在2023年12月完成了ICH E6的初稿。這一初稿凝聚了工作小組及各方專家的智慧，為后續審議和定稿奠定了堅實的基礎。

進入2024年，ICH工作小組繼續召集相關方召開會議，對初稿進行進一步審議、修改和完善。在2月和3月的會議中，各方致力于確保ICH E6（R3）的指導原則能充分反映國際共識。預計ICH E6（R3）的起草工作將在8月形成定稿，之后進入公開征求意見階段，2025年進入第四階段。

此次ICH E6附件2的修訂主要涉及前言部分、倫理委員會職責、研究者職責及申辦者職責。前言部分主要概述了修訂的涵蓋范圍。在倫理委員會職責方面，附件2的內容與傳統臨床試驗有很大區別。研究者的職責涵蓋了與申辦方共同商討試驗方案設計、與倫理委員會溝通、規劃臨床試驗執行、管理試驗用藥以及關注用藥安全性信息等方面。申辦者的職責則更加廣泛，包括與研究中心的溝通、參與試驗方案設計與倫理委員會溝通、考慮知情同意問題、管理試驗藥物、保護受試者隱私和信息、履行申辦者的監管職責，以及評估和報告安全性信息等。

此次修訂中也融入了許多全球性的亮點。專家組投入了大量時間構思各種場景，包括遠程知情同意和倫理審查的相關考量、PI對臨床試驗的管理、藥物直達患者的管理要求、常規臨床實踐的定義，以及受試者隱私保護要求等。這些修訂都是針對實用性臨床試驗而完成的，附件2、附件1及其他內容的更新將極大改變臨床試驗行業對質量要求的現狀。

最后，王佳楠強調了附件2作為一份全新且重要的文件，蘊含了諸多創新要素。它強調了增強新型臨床試驗設計的必要性，實現更具靈活性的試驗流程。附件的實施將為藥物臨床試驗開辟新方法，有效保障受試者。這對罕見疾病及腫瘤藥物的臨床試驗而言，具有極其重要的意義。

此外，還討論了ICH E6的另一個重要話題——GCP變革相關的數字化解決方案的實踐和挑戰。北京大學腫瘤醫院國家藥物臨床試驗機構辦公室主任江旻教授從醫院方介紹了數字化臨床試驗的價值和挑戰，阿斯利康全球首席醫學官Cristian MASSACESI從一個腫瘤科醫生和跨國公司首席醫學官的角度，分享了數字化對加速臨床研發和支持創新的重要價值，阿斯利康全球研發中國中心臨床運營優化及數字化總監張琰從申辦方的角度談數字化臨床試驗的設計和實施的挑戰，美兒SMA關愛中心負責人邢煥萍女士、創達醫藥科技（上海）有限公司總經理夏素琴，從實際操作層面帶分享了其所在機構和公司的思考和建議。（衷心感謝DIA中國和所有專家對本文的斧正）

轉自 臨床研究促進公益基金返