自二甲雙胍問(wèn)世以來(lái)，作為治療2型糖尿病的基礎(chǔ)藥物，它在全球范圍內(nèi)一度被稱為“神藥”，不僅因其顯著的降糖效果，還因其較好的安全性和價(jià)格可及性。但隨著對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制了解的深入及新型藥物的開(kāi)發(fā)，二甲雙胍的地位受到新藥物的挑戰(zhàn)。

在新近發(fā)布的《中國(guó)糖尿病防治指南（2024版）》明確指出，兩類比二甲雙胍更新的藥物——GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑，因其在糖尿病治療中展現(xiàn)出的多重臨床益處，正在逐漸成為糖尿病治療的一線選擇。

二甲雙胍被挑戰(zhàn)

二甲雙胍作為2型糖尿病的一線治療基石，長(zhǎng)期以來(lái)備受推崇，其主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制肝臟糖異生，從而降低空腹血糖；同時(shí)該藥物還能增加外周胰島素敏感性，減少胰島素抵抗。

除了降糖效果，二甲雙胍還展示出心血管保護(hù)作用，同時(shí)其低風(fēng)險(xiǎn)的低血糖事件及低廉的價(jià)格使其廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

然而，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，二甲雙胍的一些局限性逐漸顯露——

• 單一作用機(jī)制的限制：二甲雙胍主要通過(guò)減少肝糖釋放來(lái)降糖，對(duì)于患者復(fù)雜的代謝紊亂僅能提供有限改善。
• 對(duì)心腎獲益相對(duì)較弱：日益突出的心血管與腎臟并發(fā)癥管理需求，使得對(duì)具有直接心腎保護(hù)的新藥需求更加迫切。
• 高危人群的不適用性：如嚴(yán)重腎功能障礙、肝功能不全患者，則禁用二甲雙胍。

基于其局限性，《2024版中國(guó)糖尿病防治指南》特別關(guān)注到兩類新型藥物在多方面表現(xiàn)出的優(yōu)勢(shì)。

GLP-1受體激動(dòng)劑：降糖之外的多重益處

GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)模擬內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1的作用，促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放，同時(shí)延緩胃排空及增加飽腹感。司美格魯肽，利拉魯肽等都屬于此類藥物。

該類藥物的臨床優(yōu)勢(shì)主要在其強(qiáng)效的降糖作用。研究表明，其具有餐后降糖的強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)，結(jié)合二甲雙胍使用時(shí)，可顯著改善糖化血紅蛋白水平。

此外，GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)延緩胃排空和抑制食欲，幫助糖尿病患者實(shí)現(xiàn)體重管理目標(biāo)。司美格魯肽等藥物由于其優(yōu)秀的減重作用，已經(jīng)獲批了用于肥胖人群的體重管理。

研究結(jié)果顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑可顯著降低心血管事件的發(fā)生率，這對(duì)糖尿病高危患者尤為重要。

GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物，尤其適用于合并超重或肥胖的2型糖尿病患者，以及伴有高危及以上的心血管風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者，可以作為優(yōu)先選擇的降糖藥使用。

SGLT-2抑制劑：從控糖到心腎保護(hù)

選擇性抑制腎小管SGLT-2受體，阻止葡萄糖的重吸收，從而通過(guò)尿液排泄過(guò)多的葡萄糖，降低血糖水平。其獨(dú)特的降糖機(jī)制不依賴胰島素分泌，與其他藥物聯(lián)用形成了更強(qiáng)的作用機(jī)制互補(bǔ)性。達(dá)格列凈，恩格列凈等都是此類藥物的代表。

SGLT2抑制劑類藥物除了降糖以外，還有降低尿蛋白，降壓，減重，促進(jìn)尿酸排泄等多重作用，因此，在心腎保護(hù)作用方面，表現(xiàn)優(yōu)異。

EMPA-REG研究和DAPA-HF研究表明，SGLT-2抑制劑顯著降低了心衰住院率和全因死亡率。另外，該類藥物還其通過(guò)減少腎小球壓力和炎癥，延緩慢性腎病進(jìn)展。目前該類藥物已經(jīng)有多個(gè)藥物獲批了降糖外用于心衰、慢性腎病治療的適應(yīng)癥。

對(duì)于糖尿病腎病或慢性腎病患者，以及伴有心衰或存在高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的人群，以及胰島素抵抗明顯的人群，SGLT2抑制劑類藥物都是可以優(yōu)選的降糖藥。

兩類藥物與二甲雙胍的對(duì)比

《2024版中國(guó)糖尿病防治指南》將系統(tǒng)性比較新型藥物與二甲雙胍的作用機(jī)制、臨床適應(yīng)癥及獲益情況，具體情況可參見(jiàn)下表。

從上述對(duì)比可見(jiàn)，新型藥物的降糖效果不弱于甚至由于二甲雙胍，同時(shí)在多重靶點(diǎn)保護(hù)，特別是心腎保護(hù)方面，及糖尿病并發(fā)癥管理上呈現(xiàn)出了顯著優(yōu)勢(shì)，因此，也將逐漸取代二甲雙胍成為降糖之外，同時(shí)能夠降低心腎并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的新型一線糖尿病用藥，當(dāng)然新型藥物的價(jià)格相對(duì)二甲雙胍更高，在用藥經(jīng)濟(jì)性和可及性方面，相比二甲雙胍還是存在一定差距。

根據(jù)《中國(guó)糖尿病防治指南（2024版）》的觀點(diǎn)，GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑被納入一線藥物的原因主要包括以下幾點(diǎn)：

1. 體現(xiàn)多靶點(diǎn)獲益：相比單純降糖的二甲雙胍，新型藥物在心血管、腎臟及體重管理方面展現(xiàn)出了全面的疾病管理優(yōu)勢(shì)。

2. 支持大型臨床研究：過(guò)去十年中大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)支持新型藥物的安全性和獲益。

3. 適用更廣泛的人群：尤其適用于高危心血管患者、腎病患者和超重/肥胖患者。

當(dāng)然這也并不是說(shuō)，二甲雙胍就不能用了。二甲雙胍的重要臨床地位仍然不容忽視。特別是對(duì)于初診2型糖尿病患者，尤其是無(wú)明顯心血管或腎病風(fēng)險(xiǎn)的患者，二甲雙胍作為經(jīng)濟(jì)、高效的藥物仍保留其地位，可作為起始治療。

根據(jù)指南推薦，對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，如果是糖尿病同時(shí)屬于心血管疾病高危風(fēng)險(xiǎn)的人群，可以優(yōu)先選擇GLP-受體激動(dòng)劑類藥物，如果是糖尿病合并心衰或慢性腎病的患者，則可以優(yōu)先考慮SGLT2抑制劑類藥物。

對(duì)于糖尿病治療，已逐漸從“單藥首選”轉(zhuǎn)為結(jié)合患者特點(diǎn)的個(gè)體化聯(lián)合藥物方案。二甲雙胍與GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT-2抑制劑的聯(lián)合，既降低了負(fù)面作用，也減少了合并并發(fā)癥。

盡管二甲雙胍多年來(lái)作為降糖基礎(chǔ)藥物的地位穩(wěn)固，但隨著GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑的興起，它正在逐漸讓位于更全面的疾病管理方案。這兩類新型藥物不僅能實(shí)現(xiàn)血糖控制，還能顯著降低心臟和腎臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，正改變著糖尿病治療的格局。

2024版指南的推薦預(yù)示著糖尿病治療將從“以降糖為核心”向“以多靶點(diǎn)綜合管理為核心”轉(zhuǎn)變。這一醫(yī)學(xué)突破為廣大患者提供了更加安全、有效的治療方案，同時(shí)也呼吁醫(yī)療系統(tǒng)對(duì)新藥物的廣泛應(yīng)用提供新的支持。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中華糖尿病雜志,2024.