1月7日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院成功實施了國際首例基因編輯豬——腦死亡患者異種原位全肝移植手術(shù)，專家團(tuán)隊成功將基因編輯豬的肝臟原位植入到腦死亡患者體內(nèi)，在國際上首次實現(xiàn)基因編輯豬肝臟對人體肝臟完全替代。從目前結(jié)果來看，基因編輯豬肝臟在移植后早期有可能替代人類肝臟。

首例原位豬肝移植，厲害。非常好的一個進(jìn)步，這次實驗進(jìn)一步揭示了異種器官移植在肝臟上的應(yīng)用前景。我們從這次肝移植的一些細(xì)節(jié)和指征以及這次肝移植的意義來介紹下。

01，供體豬的選擇

這次選擇的是23公斤的供體豬，但是器官大小和人類相似，這里說一下，近些年來，小型豬的研究也是一個比較有意思的領(lǐng)域，既有用于實驗動物的可行性角度，也有從器官移植的思路來。

這頭供體豬是O型血，算是我們通常說的萬能血型了，豬的血型系統(tǒng)和人略不同，人是ABO系統(tǒng)，豬是AO系統(tǒng)，所以豬的血型還是蠻多樣化的

但是總體上和人類應(yīng)用上有很大的接近。

02，供體豬基因編輯類型

這次基因編輯豬是6基因編輯豬，分為三種類型

1、3種會引起“超急性排斥和急性體液性排斥”的豬抗原（GTKO、CMAH和B4GALNT2）——這個是用于針對超急性排斥反應(yīng)(hyperacute rejection)的，也就是器官移植后很快速的排斥反應(yīng)，直接會導(dǎo)致移植失敗。

2、轉(zhuǎn)入2種“人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白”（hCD46和hCD55），這個是免疫系統(tǒng)方面的，用于緩解抗原抗體介導(dǎo)的免疫排斥反應(yīng)

3、1種“人凝血調(diào)節(jié)蛋白”（hTBM），和凝血有關(guān)的內(nèi)容。

從這方面來看，總體編輯的基因數(shù)量不及魏紅江等的10基因編輯，當(dāng)然大家總體編輯的基因都依然是免疫、凝血方面，也有涉及到器官大小的GHR基因等，還有針對生物安全的豬內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。但是，目前并沒有針對真正的器官功能基因編輯。原因有多種，一個是器官基因太多，研究不透徹，再一個是編輯太多基因容易對基因組產(chǎn)生不穩(wěn)定。所以，最終還是依賴于豬本身的基因發(fā)揮作用。

03，手術(shù)如何執(zhí)行？

手術(shù)是竇科峰院士團(tuán)隊進(jìn)行的，基本操作路徑是：

術(shù)后24小時-96小時：患者循環(huán)等基礎(chǔ)生命體征平穩(wěn)，這說明總體上患者處于較好的循環(huán)狀態(tài)，并沒有因為腦死亡以及異種器官移植導(dǎo)致患者直接走向死亡。

移植肝臟后的肝臟膽汁分泌良好，而且肝功能指標(biāo)也趨于平穩(wěn)，這說明肝臟移植進(jìn)去后依然保持著活力，且能夠一定程度上發(fā)揮作用。

04，這次肝移植有什么意義？

1，肝臟移植在異種器官移植中難度很大，堪稱圣杯。異種器官移植目前開展了心臟、腎臟等研究，但是相比于肝臟，這些器官遠(yuǎn)不如肝臟復(fù)雜。

肝臟是人體非常重要的器官，功能非常多樣化：首先是合成，人體三大基礎(chǔ)物質(zhì)蛋白質(zhì)、脂肪和糖類都會在肝臟中合成。血漿內(nèi)主要的蛋白質(zhì)幾乎全部由肝臟制造，最強(qiáng)的脂肪合成器官也是肝臟，就連血糖也是由肝臟來主要進(jìn)行調(diào)控。當(dāng)我們飯后血糖升高時候，肝臟開始收集這些血糖合成糖原儲存起來，而當(dāng)血糖濃度低的時候，肝糖原又開始分解來補(bǔ)充到血液中的。

其次是消化，我們知道脂肪的消化以及維生素的吸收是需要膽汁來參與的，而人體有膽囊，所以很多人誤以為膽囊就是膽汁產(chǎn)生的地方。其實并非如此，肝臟才是膽汁產(chǎn)生的地方，然后流到了膽囊里儲存。

造血和凝血的功能同樣和肝臟分不開，在我們的胚胎發(fā)育時期，肝臟就早早的參與到了造血過程中。而凝血過程需要的大多數(shù)因子都是肝臟合成的。而且肝臟還會作為血液儲存的重要位置，在人體面臨血液容量快速下降的時候，肝臟就會把這些血液快速釋放給大腦、心臟等重要器官。

此外，肝臟還是我們?nèi)梭w的解毒器官。我們?nèi)梭w每天會有意無意的接觸到許多有毒物質(zhì)，無論是吃喝飲食帶來的毒素，還是因為藥物攝入而帶來的毒性都會進(jìn)入到人體，這些物質(zhì)在肝臟完成了解毒過程，肝臟就像一個垃圾處理車間一樣，識別這些有害的化學(xué)物質(zhì)，然后將其轉(zhuǎn)換成為易溶于水的形式經(jīng)由尿液或者糞便排出體外。

從上面這些內(nèi)容我們可以看到肝臟不愧是人體的勞模器官，既是人體的蛋白質(zhì)、脂肪、糖類等重要物質(zhì)的加工廠，又是膽汁等消化物質(zhì)的制造中心，還是像糖原等營養(yǎng)的儲存位置，更是人體對抗毒素的解毒器官，可以說是勞苦功高。

而這么多功能，也意味著肝臟的替代難度極大，所以目前在異種器官移植領(lǐng)域，肝臟移植一直是被認(rèn)為最難的一個器官。（可能有人會說大腦，其實大腦沒移植的意義啊）

2，原位肝移植。之前國內(nèi)進(jìn)行過活體肝移植，但是異位移植，本人的肝臟還保存著，所以即便移植的肝臟出問題不發(fā)揮作用，原來的肝臟也可以發(fā)揮作用。

而原位移植是指將供體的器官移植到受體原有解剖位置。

這意味著直接取代原來的肝臟，就像我們上文說的肝臟意義非常大，因此原位肝移植那就意味著， 新的肝臟如果不能發(fā)揮作用，個體將直接走向死亡。

3，術(shù)后證明原位移植肝臟功能存在。這說明這次原位移植一定程度上是成功的，這就可能為未來肝臟移植提供真實的數(shù)據(jù)，推動真正的異種肝臟移植。

05，未來還有哪些需要改進(jìn)的地方？

未來還有哪些需要改進(jìn)的地方？

1，這次是腦死亡個體。這也是最大的問題，就是腦死亡個體，那其實評估的數(shù)據(jù)還是不能代表真實的個體數(shù)據(jù)。活人和腦死亡的人是兩碼事，各種指標(biāo)都存在區(qū)別。

所以這次腦死亡個體移植不能代表真實的個體，所以我們還不能就此歡呼。當(dāng)然，飯是一口一口吃的，沒有腦死亡個體直接上活人，那不可能通過當(dāng)前的倫理的，所以接下來還會有更多的腦死亡個體移植，不斷收集數(shù)據(jù)，爭取為未來的異種肝移植提供更多的可行性。

2，基因編輯較少。這也是目前進(jìn)行的異種器官移植面臨的一個很大問題。這次編輯的是6個基因，哪怕是上半年的10基因，乃至還有嘗試的13基因，都是系統(tǒng)性基因。

比如超急性排斥、補(bǔ)體因子、凝血等之類的，這些是基本上所有器官移植都在搞的，但是涉及到器官的基因，目前基本上沒看到。問題就在這里，豬是豬，人是人啊。兩個物種分化上千萬年，基因變化很大了，蛋白差異很大，功能只是類似。

這種情況下，豬器官出來的蛋白能否為人所用？這是個很大的話題。所以進(jìn)行進(jìn)一步的人源化改造是必然的。但是這又回繞到另一個點上：人源化后的器官，豬還能用嗎？如果豬都不能用，那這個器官直接就長不起來，所以豬就先go了。

所以現(xiàn)在嵌合體研究也在進(jìn)行，就是希望在動物體內(nèi)長出一個人的器官來，而非豬的器官。

當(dāng)然，需要指出的是，在動物身上，嘗試過不更改器官基因也獲得較長的存活，比如2019年，豬腎臟移植到猴子身上，活了499天，所以這個問題還有爭議，但是，話說回來，我們對動物的了解和關(guān)注遠(yuǎn)不如人，對人的要求也遠(yuǎn)高于動物。

3，目前的異種器官移植更多是一個“過渡肝”。這個過渡作用，是為了幫助肝衰竭患者度過危險期。最終還是要用人的器官。

這就又繞回去了，所以異種器官移植還有很長的路要走。