慢性肝病、代謝和酒精相關的脂肪性肝病是導致肝細胞癌的重要原因。他汀類藥物是降脂的基石，近年來其降脂外作用也在被不斷發現。既往研究顯示，他汀類藥物或可通過抗炎、抗纖維化和抗氧化作用來預防慢性肝病的進展和肝細胞癌的發生。但相關研究多針對特定類型的慢性肝病，且他汀類藥物與肝纖維化隨時間進展的關系研究證據也比較有限。

近日，JAMA Internal Medicine發表的一項研究結果表明，相比于未使用他汀的患者，使用他汀類藥物的慢性肝病患者出現肝功能失代償和肝細胞癌風險分別降低22%和33%。隨著時間的推移，使用他汀類藥物還有望改善肝纖維化進展。研究為他汀類藥物在預防肝病進展和肝細胞癌的潛在作用提供了證據支持。

截圖來源：JAMA Internal Medicine

研究數據來源于RPDR歷史隊列研究，該隊列研究覆蓋了美國馬薩諸塞州400萬患者臨床數據。本次研究納入2000年7月至2023年6月被診斷為慢性肝病、年齡40歲及以上的患者16501例，其中他汀類藥物使用者和非使用者分別為3160例和12891例。研究人員共評估了5種親脂性他汀類藥物（阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀和辛伐他汀）以及2種親水性他汀類藥物（瑞舒伐他汀和普伐他汀）的作用。

研究發現，他汀類藥物使用者更可能具備以下特征：1）年齡更大；2）合并癥更多，如糖尿病、高血壓、血脂異常和冠狀動脈疾病等。他汀類藥物使用者和非使用者中位隨訪時間分別為4.6年和2.8年，期間研究人員共監測到755例新發肝細胞癌和2011例肝功能失代償病例。

他汀類藥物使用者和非使用者肝細胞癌10年累積發病率分別為3.8%和8.0%，風險差（RD）為-4.2%（95%CI：-5.3%~-3.1%，P＜0.001）。校正年齡、性別等因素后發現，相比于非使用者，他汀類藥物使用者罹患肝細胞癌的風險降低了33%（aHR=0.67，95%CI：0.59~0.76），且這種關聯性在所有亞組中均保持了一致。

在肝功能失代償方面，他汀類藥物使用者和非使用者肝細胞癌10年累積發病率分別為10.6%和19.5%（RD -9.0，95%CI：-10.6%~-7.3%，P＜0.001）。校正年齡、性別等因素后發現，相比于非使用者，他汀類藥物使用者發生肝功能失代償風險降低了22%（aHR=0.78，95%CI：0.67~0.91）。最常見的肝功能失代償事件為肝腹水，在他汀類藥物使用者和非使用者中的發生率分別為64.3%和58.2%。

▲他汀類藥物使用者（綠色）和非使用者（橙色）的肝癌（A）和肝功能失代償（B）10年累積發病率（圖片來源：參考文獻[1]）

進一步分析后發現，這種相關性在不同類型他汀類藥物之間存在差異性，但無論是親脂性還是親水性，他汀類藥物使用者發生肝癌和肝功能失代償的風險均更低（18%~42%），且相對而言，親脂性他汀類藥物使用者的肝癌和肝功能失代償發病率降低更明顯；在他汀類用藥劑量方面，累積限定日劑量（指一個藥品以主要適應證用于成年人的維持日劑量）≥600時，肝癌和肝功能失代償風險均較低（40%和36%）。

他汀類藥物類型和用藥劑量對肝細胞癌和肝功能失代償的影響（內容來源：參考文獻[1]）

研究同時使用FIB-4指數評估了用藥與肝纖維化進展的關系，將FIB-4指數分為低指數、中指數、高指數三組（通常認為FIB-4指數升高，肝纖維進展風險增加）。研究結果顯示，他汀類藥物的使用與FIB-4指數改善有關，相比于非使用者，他汀類藥物使用者進入高指數組的患者比例更低，進入較低指數組的患者比例更高，具體而言：

• 基線時屬于中指數組的患者中，他汀類藥物使用者和非使用者分別有14.7%和20.0%的患者進展為高指數組（P＜0.001）；

• 基線時屬于高指數組的患者，他汀類藥物使用者和非使用者分別有31.8%和18.8%的患者逆轉為中指數組、7.0%和4.3%的患者逆轉為低指數組（均P＜0.001）。

▲基線時屬于高指數組（左1~2）和中指數組（右1~2）的患者中，使用他汀類藥物和非使用者隨訪3年后各組患者比例變化（圖片來源：參考文獻[1]）

總之，本次研究結果顯示，使用他汀類藥物與慢性肝病患者出現肝功能失代償和肝細胞癌風險降低有關，且隨著時間的推移，還可改善肝纖維化進展。

參考資料：

[1]Choi J, Nguyen VH, Przybyszewski E, et al. Statin Use and Risk of Hepatocellular Carcinoma and Liver Fibrosis in Chronic Liver Disease. JAMA Intern Med. Published online March 17, 2025. doi:10.1001/jamainternmed.2025.0115

來源 | 醫學新視點

撰文 | 藥明康德內容團隊

編輯 | 木白

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