羅氏作為ADC領(lǐng)域的資深玩家，2013年全球首款用于二線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的ADC藥物Kadcyla就是出自羅氏之手，上市后不久就取得了巨大的商業(yè)化成功，2018年的全球銷售額已超過(guò)10億美元，成為羅氏業(yè)績(jī)頂梁柱的重磅炸彈藥物。

緊接著在2019年，羅氏第二款A(yù)DC產(chǎn)品Polivy獲批上市，用于既往至少接受過(guò)兩種治療方案的復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者。2023年，Polivy銷售額約9.5億美元，排名全球第六。

但羅氏在取得Kadcyla與Polivy巨大商業(yè)化成功后，卻在ADC賽道沉寂了多年。直至2023年底新一代HER2ADC Enhertu首次超越Kadcyla登上ADC藥物銷售額冠軍寶座后，疊加印度生物類似藥“緊追不舍”，羅氏CEOSeverin Schwan也開始逐漸焦灼起來(lái)，在2024年的JPM大會(huì)上公開表示：我們計(jì)劃進(jìn)行更多交易，并計(jì)劃在ADC 中進(jìn)行內(nèi)部工作。

于是，在2025年開年的第一個(gè)月中，羅氏分別就ADC管線與技術(shù)平臺(tái)和信達(dá)生物、ArarisBiotech公司達(dá)成合作，前者總價(jià)值為10億美元，后者為7.8億美元。

而昨日，羅氏再次敲定了其今年的第三項(xiàng)ADC合作協(xié)議，這一次，它同意向OxfordBio Therapeutics支付3600萬(wàn)美元的預(yù)付款，潛在價(jià)值超10億美元的價(jià)格，采用OxfordBio的OGAP-Verify發(fā)現(xiàn)平臺(tái)選擇出具有更好成藥性的靶點(diǎn)和候選產(chǎn)品。

至此，短短三個(gè)月時(shí)間，羅氏在ADC上的押注已高達(dá)將近30億美元，這一系列布局更加深刻的勾勒出羅氏在ADC賽道的野心。從管線到技術(shù)平臺(tái)到靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，能夠看出羅氏的ADC布局已超越單一藥物競(jìng)爭(zhēng)，其背后的深層邏輯又在指向哪里？

01

三箭齊發(fā)

回顧羅氏開年至今的三筆ADC交易細(xì)節(jié)，1月2日，信達(dá)生物宣布與羅氏達(dá)成全球獨(dú)家合作與許可協(xié)議，將一款DLL3ADC全球開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)益授權(quán)給羅氏。根據(jù)協(xié)議，信達(dá)生物將獲得8000萬(wàn)美金的首付款，潛在總額達(dá)10.8億美元。

從機(jī)制上來(lái)看，DLL3作為Notch信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白，在85%的小細(xì)胞肺癌和多種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高表達(dá)，卻因正常組織低表達(dá)成為“黃金靶點(diǎn)”。該合作直指全球每年新增超30萬(wàn)例的小細(xì)胞肺癌患者，尤其是對(duì)化療耐藥人群，有望填補(bǔ)臨床空白。

最為重要的是，目前全球范圍內(nèi)暫無(wú)DLL3ADC產(chǎn)品獲批上市，而安進(jìn)全球首款上市的DLL3/CD3雙抗Tarlatamab也因出色的療效為DLL3靶點(diǎn)打下了強(qiáng)心劑。

緊接著不久之后，當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月8日，Araris宣布與羅氏子公司ChugaiPharmaceutical達(dá)成合作，雙方將基于Araris旗下linker-conjugation技術(shù)平臺(tái)AraLinQ，針對(duì)未公開的靶點(diǎn)開發(fā)下一代ADC，該交易總金額為7.8億美元。

根據(jù)Araris描述，AraLinQ平臺(tái)不需要事先對(duì)抗體進(jìn)行修飾，便能夠一步將兩種或三種payload有效連接到抗體分子上，生成新的ADC分子，有望“模擬真正的常規(guī)化療”。

其中雙payloadADC的優(yōu)勢(shì)在于，采用了兩種不同類型的payload，可能具有協(xié)同增效作用，有望在一定程度上解決腫瘤異質(zhì)性問(wèn)題，如果采用的是不同作用機(jī)制的payload，也有望解決耐藥性。

值得注意的是，前不久（3月17日），日本大鵬制藥和ArarisBiotech共同宣布，大鵬制藥將完全收購(gòu)Araris，交易對(duì)價(jià)包括4億美元首付和7.4億美元里程碑付款，預(yù)計(jì)于2025年上半年完成（相關(guān)文章鏈接：融了4400萬(wàn)美元的A輪biotech，11.4億美元賣了）

在Araris的雙payloadADC以及整個(gè)賽道仍處于早期探索階段的時(shí)期，接連收獲羅氏的合作以及大鵬的收購(gòu)，可見該方向的潛力巨大。

而昨日羅氏再次敲定了其今年的第三項(xiàng)ADC合作協(xié)議，以總價(jià)值10億美元的價(jià)格與OxfordBio的OGAP?Verify抗體靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)達(dá)成合作。

據(jù)了解，OGAP?Verify是世界上最大的癌癥特異性膜蛋白庫(kù)，包含大多數(shù)實(shí)體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及正常組織中約7000種膜蛋白的數(shù)據(jù)。高靈敏度允許檢測(cè)細(xì)胞表面每個(gè)細(xì)胞50個(gè)拷貝的膜蛋白。其靈敏度超過(guò)IHC，并降低了選擇新腫瘤靶點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。可以估計(jì)患者組織樣本中腫瘤抗原靶標(biāo)的平均豐度，從而可以選擇藥物形態(tài)和有效載荷。

除羅氏之外，OxfordBio曾經(jīng)的合作伙伴還包括BI、安進(jìn)、ImmunoGen、Zymeworks和藥明康德等明星公司。可以見得該平臺(tái)具備強(qiáng)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)能力，是新一代ADC藥物篩選的技術(shù)“水源地”，對(duì)創(chuàng)新藥企極具戰(zhàn)略吸引力。

02

從產(chǎn)品驅(qū)動(dòng)到技術(shù)控制

這三筆交易看似分散，實(shí)則暗含清晰的戰(zhàn)略共性——靶向未滿足臨床需求的“冷門”領(lǐng)域。

從DLL3ADC來(lái)說(shuō)，盡管艾伯維曾因Rova-T臨床失敗放棄該靶點(diǎn)，但羅氏押注信達(dá)生物的IBI3009，源于其在小鼠模型中展現(xiàn)的化療耐藥腫瘤清除能力，且DLL3在SCLC中的高表達(dá)特性以及市場(chǎng)缺口均能證實(shí)其市場(chǎng)潛力。

2024 AACR上，Araris公布了HER2ADC（抗體為曲妥珠單抗，有效載荷是兩種不同的TOP1i）和NaPi2bADC（有效載荷是兩種不同的TOP1i）的臨床前數(shù)據(jù)，結(jié)果表明雙TOP1iADC可以最大限度地提高ADC的療效并改善治療指數(shù)，并且Araris的Linker非常穩(wěn)定。

加之OxfordBio的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)有望成為羅氏縱深布局ADC的能力補(bǔ)充，憑借著羅氏將技術(shù)轉(zhuǎn)化為商業(yè)化產(chǎn)品的能力，該平臺(tái)或?qū)⒊蔀橄乱粋€(gè)Kadcyla/Polivy級(jí)別重磅藥物的起點(diǎn)。

可以看出，羅氏三項(xiàng)合作分別針對(duì)ADC研發(fā)的三大核心環(huán)節(jié)：靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)（OxfordBio）、連接技術(shù)（Araris）、臨床推進(jìn)（信達(dá)）。這種“模塊化”合作模式，能夠有效通過(guò)技術(shù)拼圖構(gòu)建護(hù)城河。

回到文首的問(wèn)題上，羅氏的連環(huán)布局揭示出ADC賽道的競(jìng)爭(zhēng)本質(zhì)——已從單純的產(chǎn)品比拼，轉(zhuǎn)向技術(shù)控制能力的較量。

也正如羅氏CEOSabry在公開場(chǎng)合所說(shuō)：Enhertu顛覆了我們對(duì)ADC的所有看法，曾經(jīng)認(rèn)為ADC需遵循“靶點(diǎn)高表達(dá)、藥物/抗體比率（DAR）穩(wěn)定、連接子不可切割”等硬性規(guī)則，都在與Enhertu正面交鋒失敗后，迫使羅氏重新解構(gòu)ADC底層技術(shù)邏輯。

在全球ADC管線已超600個(gè)，臨床成功率不足12%的現(xiàn)狀下，如何在同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)中突圍？答案或許藏在羅氏的戰(zhàn)略中，那便是既要深耕技術(shù)護(hù)城河，更需具備全球視野下的生態(tài)構(gòu)建能力。