撰文凌駿

編者按：

倫敦時間26日，中國醫(yī)學(xué)團(tuán)隊在英國《自然》雜志在線發(fā)表論文，報告世界首例將基因編輯豬的肝臟移植到腦死亡人體內(nèi)的成功案例。

手術(shù)由中國科學(xué)院院士竇科峰帶領(lǐng)西京醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊共同完成?！蹲匀弧冯s志專門就這篇論文舉行在線記者會，并在相關(guān)報道中表示，這是“將動物器官移植給人的一個里程碑”。

今年1月9日，“醫(yī)學(xué)界”曾在消息公布后第一時間訪談了業(yè)內(nèi)專家，就這起全球首例手術(shù)的臨床價值予以詳細(xì)解讀，以下為報道全文。

2025年1月9日中午，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院宣布，在中國科學(xué)院院士竇科峰教授的領(lǐng)銜下，于1月7日成功將一只多基因編輯豬的全肝，原位移植到一位腦死亡患者體內(nèi)。

這是人類歷史上首次嘗試在人體內(nèi)原位移植豬的全肝，竇科峰院士表示，這既是異種器官移植領(lǐng)域的重大突破，也是異種肝移植向臨床邁進(jìn)的關(guān)鍵一步。截至發(fā)稿，患者多項基礎(chǔ)生命體征保持平穩(wěn)。

全球范圍內(nèi)，近年來學(xué)界已接連進(jìn)行了豬心、豬腎的人體移植試驗，我國在異種大器官移植領(lǐng)域也有十余年探索，現(xiàn)已進(jìn)入全球第一梯隊。

成都中科奧格生物創(chuàng)始人潘登科教授和團(tuán)隊培育了此次手術(shù)的移植用豬，他告訴“醫(yī)學(xué)界”，這一手術(shù)的順利開展，為豬肝移植未來走向臨床挽救患者生命，提供了重要的理論依據(jù)。

把豬肝植入人體

據(jù)西京醫(yī)院報道，本次的供體豬肝臟重量約800克，來自一只經(jīng)過了6基因改造的醫(yī)用豬。

移植受者此前因其他疾病，在醫(yī)院經(jīng)全力搶救，多次評估后均認(rèn)證為“已腦死亡”，家屬同意無償參與異種肝移植科學(xué)研究。移植實施方案先后通過了學(xué)術(shù)委員會、醫(yī)學(xué)倫理委員會、器官移植委員會和動物委員會論證，符合國際異種移植相關(guān)要求。

1月7日，手術(shù)由西京醫(yī)院肝膽外科竇科峰院士、陶開山教授主刀領(lǐng)銜，麻醉科、外科手術(shù)室、超聲科、腎臟內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科等十余個科室共同參與。

從打開豬的腹腔開始，手術(shù)歷經(jīng)供體豬肝切取、患者原肝切除、新肝植入、動靜脈重建、止血關(guān)腹等多個階段，歷時十余個小時。

西京醫(yī)院肝膽外科竇科峰院士、楊詔旭副教授等為受體移植新肝 圖源：西京醫(yī)院微信公眾號

據(jù)報道，術(shù)中豬肝移植完成，開放血流后，肝臟血流灌注良好，隨即產(chǎn)生膽汁。這意味著豬肝已取代“原生肝臟”，在患者體內(nèi)發(fā)揮正常的生理功能。

術(shù)后持續(xù)監(jiān)測顯示，患者循環(huán)等基礎(chǔ)生命體征平穩(wěn)，肝功能等多項指標(biāo)逐步趨于平穩(wěn)，標(biāo)志著手術(shù)獲得成功。

事實上，早在2024年3月西京醫(yī)院就宣布，在全球范圍內(nèi)首次將豬肝以異位移植的方式，植入一位腦死亡患者的體內(nèi)。

潘登科向“醫(yī)學(xué)界”解釋稱，“‘異位’代表著患者原有的肝臟仍得到保留，是在其它部位又植入了豬肝，可以理解為豬肝人體移植的初步可行性驗證?！?/p>

但異位輔助肝移植不切除受體自身肝臟，無法充分了解移植豬肝的生理替代功能。潘登科表示，“此次手術(shù)則完全依靠植入的基因編輯豬肝，就讓患者維持了相應(yīng)的生理功能，這為豬肝作為急性肝衰竭的過渡治療挽救患者生命，提供了重要的理論依據(jù)。”

竇科峰院士則表示，從目前結(jié)果來看，基因編輯豬肝臟在移植后早期有可能替代人類肝臟。此次研究為未來的臨床應(yīng)用，提供了重要理論依據(jù)和技術(shù)支撐。

十余年的豬器官移植探索

根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到滿足。在我國，每年約有30萬末期器官功能衰竭患者需要移植，但器官的供需比僅為1:30。異種器官移植則不受供體器官數(shù)量限制，一旦成功，將挽救無數(shù)終末期器官衰竭患者的生命。

自2021年美國率先開展基因編輯豬的腦死亡患者腎移植以來，目前全球已完成了21例異種大器官人體移植，主要集中在心臟、腎臟、肝臟3大器官。

在這條路上，西京醫(yī)院的科學(xué)家團(tuán)隊也已進(jìn)行了十余年的探索。

2013年，西京醫(yī)院完成了亞洲首例轉(zhuǎn)基因豬到猴的異種部分肝移植術(shù)，術(shù)后猴子存活14天，創(chuàng)造了當(dāng)時國際同類實驗的存活紀(jì)錄。2022年，西京醫(yī)院又成功開展全球首例“6基因編輯豬猴多器官、多組織同期聯(lián)合移植手術(shù)”。

2024年3月10日和3月25日，西京醫(yī)院專家團(tuán)隊正式將豬器官移植推進(jìn)人體，接連成功完成腦死亡患者的“豬肝”“豬腎”移植，轟動國際學(xué)界。

潘登科團(tuán)隊則從2013年開始，一直提供移植用豬。2010年，潘登科帶領(lǐng)團(tuán)隊培育出中國第一只“抗免疫排斥基因豬”，正式打開了中國異種大器官移植的新時代。據(jù)介紹，用于異種器官移植的不是普通級的豬，為了解決生物安全問題，這些基因編輯豬一出生就要被送進(jìn)超潔凈豬舍，斷奶接受人工飼養(yǎng)。

用于異種器官移植的基因編輯巴馬小型豬，斷奶接受人工無菌培養(yǎng)

經(jīng)過多年的技術(shù)升級、優(yōu)化和改進(jìn)，西京醫(yī)院此次手術(shù)的移植用豬進(jìn)行了“6基因編輯”，包括敲除了3種會引起人“超急性排斥和急性體液性排斥”的豬抗原，轉(zhuǎn)入了2種“人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白”和1種“人凝血調(diào)節(jié)蛋白”。

“事實上，早期豬的大器官移植存在諸多技術(shù)難點，臨床應(yīng)用前景也不被看好，很少有人愿意投身其中?！迸说强聘嬖V“醫(yī)學(xué)界”，“西京醫(yī)院醫(yī)生們前瞻性、有遠(yuǎn)見的醫(yī)學(xué)思維，為我國這一領(lǐng)域的發(fā)展積累了諸多寶貴的經(jīng)驗?！?/p>

以基因編輯的個數(shù)為例，潘登科告訴“醫(yī)學(xué)界”，國際上尚未有統(tǒng)一的共識和標(biāo)準(zhǔn)?！袄碚撋?，越多的基因改造可以讓豬器官越接近人體，但同時也會降低豬的存活率，并增加其他相關(guān)的潛在風(fēng)險?！?/p>

器官移植中的“圣杯”

除了“移植本身”，移植器官的選擇也使得此次手術(shù)具有里程碑意義。在實施難度上，異種肝移植被認(rèn)為是器官移植中的“圣杯”，放眼國際也鮮有開展。

“肝臟具有多項生理功能，參與了多項人體活動，要用豬肝完全替代人的肝臟，不匹配的問題更多，難度很大?！迸说强票硎?。

《器官移植》2022年7月刊文指出，豬肝產(chǎn)生的100多種蛋白質(zhì)可能不會在人體內(nèi)充分發(fā)揮作用。此外，人肝細(xì)胞和豬肝細(xì)胞在凝血蛋白表達(dá)、功能調(diào)節(jié)方面，存在物種特異性差異。這種差異可能導(dǎo)致凝血異常，從而影響移植肝臟的血液供應(yīng)等。

竇科峰院士也介紹稱，相對于腎臟和心臟，肝臟涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖結(jié)構(gòu)和生理功能更為復(fù)雜，因此，基因編輯豬肝臟移植技術(shù)的難度、科學(xué)意義更大。

潘登科告訴“醫(yī)學(xué)界”，此次手術(shù)的成功證明了，移植的豬肝能在早期行使正常生理功能。

據(jù)介紹，由于現(xiàn)階段豬肝移植的對象為“腦死亡患者”，需要依賴輔助醫(yī)療設(shè)備維持生命，再加上倫理相關(guān)問題，不可能無限期對患者進(jìn)行試驗。此前，全球首例“腦死亡患者異位豬肝移植”術(shù)后觀察了11天，“因此患者數(shù)月后的急性、慢性排斥反應(yīng)等情況還不得而知。”

但這并不影響豬肝移植的臨床應(yīng)用前景。

“短期內(nèi)，豬肝移植最大的價值在于‘過渡肝’，幫助肝衰竭患者度過危險期，一部分急性肝衰患者的肝臟功能會慢慢恢復(fù)。”潘登科介紹。

西京醫(yī)院介紹，我國有近4億肝病患者，每年新增30萬-50萬肝衰竭患者。 對于肝衰竭，肝移植是唯一有效根治方式。 現(xiàn)實中，很多人因等不到人類供肝而失去生命。 而異種肝移植不受供肝數(shù)量限制，可使更多終末期肝病患者獲益，未來可能替代同種肝移植。

值得一提的是，雖然看似天方夜譚，但異種器官移植離走上臨床并沒有想象中那么遙遠(yuǎn)。

美國已有團(tuán)隊表示，將正式向監(jiān)管部門提出申請，有望在一年內(nèi)全面推動豬器官移植進(jìn)入臨床試驗。我國則在2022年4月發(fā)布了《中國人體異種器官移植臨床試驗專家共識》，提出應(yīng)本著“鼓勵研究、審慎發(fā)展”的態(tài)度，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，謹(jǐn)慎推進(jìn)臨床研究。

潘登科表示，相比國際，雖然我國異種器官移植研究的起步雖晚，但發(fā)展極快。

“之所以能逐步實現(xiàn)國際領(lǐng)先，正是因為我國的科學(xué)家多年來不懈地在動物研究中反復(fù)進(jìn)行驗證，復(fù)盤每一次數(shù)據(jù)，在手術(shù)流程、移植技術(shù)、倫理層面不斷思考，才有了如今的成績。”潘登科說。

本 文來源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)任編輯：葉子

*'醫(yī)學(xué)界'力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。