非小細胞肺癌（NSCLC）III期和小細胞肺癌（SCLC）局限期的部分患者因腫瘤位置或分期原因無法接受根治性手術，同步放化療（CRT）作為基石治療雖可顯著改善局部控制率，但5年生存率仍徘徊在20%-30%（Lancet Oncol 2022）。隨著免疫治療與靶向藥物的突破，維持治療策略從"被動觀察"轉向"主動干預"。本文系統梳理匯總了相關研究，旨在為維持治療方案的選擇提供循證依據。

本文概要

非小細胞肺癌

免疫治療

1.PACIFIC研究：III期，同步放化療后度伐利尤單抗維持，5年OS率高達42.9%

2.PACIFIC-5研究：III期，同步/序貫放化療后度伐利尤單抗維持，PFS獲益

3.PACIFIC-2研究：III期，I藥+同步放化療 vs 同步放化療，PFS無獲益

靶向治療

4.LAURA研究：III期，同步放化療后奧希替尼鞏固治療，PFS取得壓倒性獲益

5.POLESTAR研究：III期，同步放化療后阿美替尼鞏固治療，PFS獲益

小細胞肺癌

免疫治療

6.ADRIATIC研究：局限期，同步放化療后度伐利尤單抗維持，中位OS高達55.9個月

7.STIMULI研究：局限期，同步放化療后“納武單抗+伊匹單抗”維持，無獲益

非小細胞肺癌

免疫治療

PACIFIC研究

臨床上，大約1/3的NSCLC患者在確診時的分期為Ⅲ期、局部晚期疾病。對體力狀況良好，不可手術切除的Ⅲ期NSCLC患者而言，標準治療方法是以鉑類為基礎的雙藥化療聯合同步放療（化放療）。然而，接受化放療的患者中位無進展生存期較短（大約為8個月），并且只有15%的患者達到5年生存期。多年來，對此類患者的治療并未取得重大進展。[2015年免疫藥物出現后，再次激發(fā)了肺癌專家們的希望，他們發(fā)現，放療可以通過促進抗原的擴增和被識別以及誘導CD8+T細胞浸潤等機理增加宿主抗腫瘤免疫反應。同時利用免疫長效低毒的藥物特性，就此設計出同步放化療完成后序貫PDL1單抗免疫鞏固的新型治療模式！掀起了全球針對III期不可手術肺癌的隨機對照III期PACIFIC研究。PACIFIC研究是首個評估免疫檢查點抑制劑用于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者療效的隨機對照Ⅲ期臨床研究。]

研究設計

PACIFIC研究使用度伐利尤單抗作為鞏固治療，用于接受標準含鉑方案同步放化療后未發(fā)生疾病進展的、無法手術切除的Ⅲ期NSCLC，對比標準同步放化療后接受安慰劑治療的療效和安全性。研究的共同主要終點為PFS和OS，次要終點包括PFS率與OS率、客觀緩解率（ORR）、安全性和毒性，以及緩解持續(xù)時間（DoR）等。

基線特征

PFS

不良事件

PACIFIC研究刊登在《N Engl J Med》（NEJM）[1-2]上的兩次結果以及2020年最新刊登在《J Thorac Oncol（JTO）》[3]上的結果表明，度伐利尤單抗組 vs 安慰劑組的中位PFS分別為17.2個月 vs 5.6個月（HR=0.51；95%CI：0.41~0.63）；兩組的中位OS分別為未達到（NR）和29.1個月（HR=0.68；95%CI：0.53~0.87；P=0.00251），3年OS率方面，兩組分別為57.0% vs 43.5%。基于這一結果，PACIFIC模式已成為這類不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治療新標準，相繼被NCCN、CSCO等多個國內外臨床實踐指南推薦，并于2019年12月6日在中國獲批相關適應證。

死亡/遠處轉移風險

2021年ASCO大會進一步公布5年隨訪結果，并發(fā)表于《JCO》。結果顯示：截至2021年1月11日（中位隨訪時間為34.2個月；范圍為0.2-74.7個月），同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療 vs. 安慰劑，中位OS 47.5月 vs. 29.1月（HR=0.72，95%CI 0.59-0.89），5年OS率42.9% vs. 33.4%。中位PFS 16.9月 vs 5.6月 (HR=0.55，95%CI 0.45-0.68)，5年PFS率33.1% vs. 19.0%。PACIFIC5年隨訪數據的更新，證明了PACIFIC方案具有很好的OS以及PFS益處。[4-5]

PACIFIC-5研究

PACIFIC-5研究是一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照III期臨床試驗，該試驗旨在評估度伐利尤單抗與安慰劑相比，作為鞏固治療在同步或序貫放化療后未進展的不可手術臨床III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共納入407例患者 [意向治療（ITT）人群] ，其中 381 例為改良ITT （mITT） 人群 （排除EGFR/ALK突變患者） 。按照2：1隨機分成兩組。治療組患者接受度伐利尤單抗(直至疾病進展)，對照組患者接受安慰劑(直至疾病進展)。主要終點是由盲態(tài)獨立中央審查（BICR）評估的無進展生存（PFS），關鍵次要終點是總體生存期 (OS) 。

PACIFIC-5研究設計

本次研究中近60%的患者來自中國，其余40%來自土耳其、韓國、俄羅斯及其他國家。度伐利尤單抗組和安慰劑組分別有66.7%和69.8%的患者之前接受同步放化療，33.3%和30.2%的患者接受序貫放化療。

患者基線特征

既往治療情況

研究結果：度伐利尤單抗組和安慰劑組中位隨訪時間分別為35.7個月和30.5個月。在mITT人群中，與安慰劑組相比，度伐利尤單抗組顯示出具有統計學上顯著且臨床上有意義的PFS改善（14.0 個月 vs 6.4 個月，HR=0.75，P=0.038）。

BICR評估的PFS

OS結果

第一次期中分析時，OS 數據尚未成熟。但與安慰劑組相比，度伐利尤單抗組觀察到了 OS 獲益趨勢（中位 OS：38.3 個月 vs 32.5 個月，HR=0.87）。目前，研究仍在持續(xù)隨訪中。

在PACIFIC-5研究中，度伐利尤單抗的安全性和耐受性與其已知的安全性一致，沒有發(fā)現新的安全性問題。

PACIFIC-2研究

(第9項)

靶向治療

LAURA研究

LAURA研究：是首個探索靶向治療用于EGFR突變Ⅲ期不可切NSCLC的3期臨床試驗。這項全球多中心、雙盲、隨機對照3期試驗，旨在比較奧希替尼與安慰劑在根治性同步/序貫放化療后治療不可切的Ⅲ期EGFR突變NSCLC患者的療效。 患者按 2:1 隨機分配至每日一次的奧希替尼 80 mg 或安慰劑，直到出現符合 RECIST v1.1 標準的疾病進展，并由盲法獨立中心審查（BICR）證實。研究的主要終點為無進展生存期（PFS）。

1. PFS：截至數據截止日，120例患者已發(fā)生疾病進展或死亡【數據成熟度，56%（奧希替尼57例、成熟度40%；安慰劑63例、成熟度86%）】。奧希替尼組和安慰劑組的中位隨訪時間分別為22.0個月和5.6個月。中位PFS分別為39.1個月 vs 5.6個月【HR=0.16（95% CI，0.10~0.24；P＜0.001）】。在所有預設亞組中，奧希替尼組獲益趨勢一致。

無進展生存期(PFS)

2. 客觀緩解：奧希替尼組和安慰劑組ORR分別是57%和33%。中位緩解持續(xù)時間分別為36.9個月和6.5個月。

3. OS：截至數據截止日，43例患者已死亡（數據成熟度，20%）；奧希替尼組和安慰劑組的36個月總生存率分別為84% vs 74%【HR=0.81（95% CI，0.42~1.56；P=0.53）】。

4.安全性方面：奧希替尼組和安慰劑組分別有140例（98%）和64例（88%）發(fā)生了不良事件。最常見的不良事件是放射性肺炎（48% vs 8%）、腹瀉（36% vs 14%）和皮疹（24% vs 14%）?！?級不良事件發(fā)生率分別為35%和12% 。

POLESTAR研究

小細胞肺癌

ADRIATIC研究

ADRIATIC是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照3期試驗中，旨在評估在接受放化療后未進展的局限期小細胞肺癌患者中給予度伐利尤單抗（±tremelimumab）輔助治療的療效及安全性。隨機分組在放化療結束后42天內進行，并根據疾病分期（Ⅰ或Ⅱ期 vs. Ⅲ期）和是否接受預防性顱腦照射（是 vs. 否）進行分層。治療期最長持續(xù)24個月，或持續(xù)至疾病進展、不可接受的毒性或患者撤回知情同意書。試驗的主要終點是由IRC根據RECIST v1.1標準進行盲法下總生存期和無進展生存期評估。

在2018年9月28日至2021年8月18日期間，度伐利尤單抗組納入264例、安慰劑組266例（意向性治療人群）。度伐利尤單抗組和安慰劑組患者的基線特征平衡。

患者基線特征

1. PFS：截至數據截止日，308例患者已發(fā)生疾病進展或死亡（數據成熟度，58.1%）。在有刪失數據的患者中，度伐利尤單抗組和安慰劑組的中位隨訪時間分別為27.4個月和27.7個月。中位PFS分別為16.6個月 vs 9.2個月【HR=0.76（97.195% CI，0.59~0.98；P=0.02）】。18個月無進展生存率分別為48.8%和36.1%，24個月無進展生存率分別為46.2%和34.2%。

無進展生存期

總生存期

2. OS：截至數據截止日，共計261例患者已死亡（數據成熟度，49.2%）。在有刪失數據的患者中，度伐利尤單抗組和安慰劑組的中位隨訪時間均為37.2個月，中位OS分別為55.9個月 vs 33.4個月【HR=0.73（98.321%CI，0.54~0.98；P=0.01）】。24個月總生存率分別為68.0%和58.5%，36個月總生存率分別為56.5%和47.6%。

3. 客觀緩解：基線時，度伐利尤單抗組和安慰劑組有可測量病灶并且可評估療效的分別有175例和169例患者。兩組ORR分別是30.3%和32.0%。中位緩解持續(xù)時間分別為33.0個月和27.7個月。

客觀緩解

安全性

度伐利尤單抗組最高級別為3級或4級的不良事件發(fā)生率為24.4%，安慰劑組為24.2%，兩組中導致停藥的不良事件發(fā)生率分別為16.4%和10.6%，導致死亡的不良事件發(fā)生率分別為2.7%和1.9%。度伐利尤單抗組最高級別為3級或4級的肺炎或放射性肺炎發(fā)生率為3.1%，安慰劑組為2.6%。

STIMULI研究

參考資料

[1]Antonia SJ et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017 Sep 8; [e-pub]. （https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1709937）

[2]Antonia SJ et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ NSCLC. N Engl J Med 2018 Sep 25; [e-pub]. (https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809697)

[3]Jhanelle E Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-Year Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-Update from PACIFIC. Journal of Thoracic Oncology. 2020;15(2):288-293.

[4]Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Four-Year Survival With Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-an Update From the PACIFIC Trial. J Thorac Oncol. 2021 May;16(5):860-867.

[5]Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 2:JCO2101308. doi: 10.1200/JCO.21.01308.

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