RAS（KRAS、NRAS和HRAS）是最常發生突變的致癌基因之一，驅動突變主要發生在甘氨酸12位點（主要是 D、V、C、R和S）、甘氨酸13位點（主要是C和 D）和谷氨酰胺61位點（主要是R和H） 。對于RAS突變驅動的腫瘤患者而言，未被滿足的醫療需求范圍仍然很大，僅在美國每年就有超過 20 萬新發病例。如下圖，RAS突變在肺癌、結直腸癌和胰腺癌這三種危及生命的腫瘤類型中占比顯著，并且多種突變廣泛分布于多種腫瘤類型中。

RAS的這些改變會破壞其內在的以及GTP酶激活蛋白（GAP）刺激的 GTP 水解，加速GDP向GTP的核苷酸交換，導致RAS的狀態向活性、致癌的結合 GTP 的 RAS (ON) 狀態轉變，激活下游效應蛋白和信號通路，最終導致細胞不受控制地增殖和存活。

針對KRAS G12C 突變體的選擇性抑制劑，如Sotorasib和Adagrasib取得了臨床成功，它們靶向非活性的結合GDP的KRAS (OFF) 形式，在治療KRAS G12C 突變的非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）中顯示出治療價值。然而，KRAS G12C 突變在RAS驅動的癌癥中占比很小，這使得大多數RAS癌癥患者沒有靶向治療選擇。 針對這一需求，開發其他RAS抑制劑成為重要方向。

Zoldonrasib（RMC-9805）是一種口服、突變選擇性共價抑制劑，專門針對RAS(ON) G12D蛋白的活性狀態（GTP結合狀態）。其作用機制是通過空間阻礙RAF相互作用，抑制RAS(ON)的致癌活性及其下游信號傳導。2025AACR會議公布了Zoldonrasib在KRAS G12D突變NSCLC患者中的安全性和臨床活性的1期數據。

RMC-9805

劑量遞增、擴展

研究納入具有KRAS G12D突變的晚期實體瘤患者，接受過適合其腫瘤類型和階段的 標準化療，并且ECOG PS評分為0-1，無活動性腦轉移。 共有211名患者接受了Zoldonrasib治療，其中90名患者接受了1200 mg每日一次的劑量。

總人群基線特征

NSCLC，基線特征

安全性方面：

1）總體安全性：在所有接受Zoldonrasib治療的患者中，68%的患者經歷了至少一次治療相關不良事件（TRAE），主要為1級和2級。最常見的TRAE包括惡心（33%）、腹瀉（19%）和嘔吐（15%）。未報告治療相關的4級或5級不良事件或嚴重不良事件（SAEs）。

2）1200 mg QD劑量組的安全性：在接受1200 mg QD劑量的90名患者中，74%的患者經歷了TRAE，同樣主要為1級和2級。最常見的TRAE包括惡心（39%）、腹瀉（24%）和嘔吐（18%）。

總體安全性

1200mg劑量組

抗腫瘤活性：

1）總體療效：在1200 mg QD劑量組中，18名KRAS G12D NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）為61%（11例），疾病控制率（DCR）為89%（16例）。

2）治療時間與反應: 中位緩解時間為1.4個月（范圍1.2-2.8個月），中位治療時間為2.6個月（范圍1.3-8.0個月）。所有患者在數據截止時均未出現疾病進展。

3）ctDNA變化：在9名可評估的NSCLC患者中，89%的患者在治療中出現KRAS G12D變異等位基因頻率（VAF）降低50%以上，其中56%的患者完全清除。

臨床療效1

臨床療效2

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