近日，高致病性病毒與生物安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室藍(lán)柯教授研究組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Virology發(fā)表題為Restriction of influenza A virus replication by host DCAF7-CRL4B axis的研究論文，揭示了宿主DCAF7-CRL4B軸在抗流感病毒感染中的功能機(jī)制。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)告，季節(jié)性流感每年造成約300萬(wàn)-500萬(wàn)重癥病例和29萬(wàn)-65萬(wàn)人死亡，對(duì)人類(lèi)健康造成嚴(yán)重影響。流感病毒（Influenza virus）屬于正粘病毒科，是一種包膜病毒，其基因組由分節(jié)段的單鏈負(fù)義RNA組成。流感病毒聚合酶（RdRp）是一個(gè)三聚體復(fù)合物，包含兩種堿性蛋白–聚合酶堿性蛋白1（polymerase basic protein 1，PB1）和聚合酶堿性蛋白2（polymerase basic protein 2，PB2），以及一種聚合酶酸性蛋白（polymerase acidic protein，PA），病毒聚合酶活性對(duì)甲型流感病毒（IAV）的復(fù)制至關(guān)重要，是病毒致病性和毒力的關(guān)鍵決定因素。近年來(lái)，研究揭示宿主因子可以直接或間接地調(diào)控流感病毒聚合酶活性。這些宿主因子不僅可以影響流感病毒的復(fù)制，還能決定病毒的宿主范圍和致病性。因此，深入挖掘能夠調(diào)控流感病毒聚合酶復(fù)合物的關(guān)鍵宿主因子，并探討其具體調(diào)控機(jī)制，對(duì)于理解病毒-宿主相互作用網(wǎng)絡(luò)、豐富病毒復(fù)制與轉(zhuǎn)錄的調(diào)控事件、提供新的抗病毒靶點(diǎn)等具有重要價(jià)值。

該研究通過(guò)質(zhì)譜數(shù)據(jù)分析和克隆表達(dá)篩選鑒定出宿主抗IAV感染的限制因子DCAF7。過(guò)表達(dá)、小分子干擾RNA敲低和敲除回補(bǔ)感染實(shí)驗(yàn)證實(shí)DCAF7能顯著抑制流感病毒H1N1和H3N2的復(fù)制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DCAF7通過(guò)與病毒聚合酶亞基互作并特異性降解PA，進(jìn)而降低病毒RdRp的活性，限制IAV的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。而且，DCAF7不影響聚合酶PB1和PB2亞基的穩(wěn)定性。DCAF7作為底物識(shí)別受體，與CRL4B E3復(fù)合物形成完整的CRL4BDCAF7E3泛素連接酶，促進(jìn)病毒聚合酶PA亞基K609位點(diǎn)的K48多聚泛素化及降解。特異性的Cullin-RING E3連接酶（CRLs）抑制劑MLN4924能夠上調(diào)PA的蛋白水平和病毒聚合酶活性，并在小鼠體內(nèi)促進(jìn)IAV的復(fù)制，造成更嚴(yán)重的肺組織損傷。相反地，Etoposide（依托泊苷）能夠激活CUL4B并促進(jìn)PA的泛素結(jié)合及降解，并在體內(nèi)外抑制IAV的復(fù)制，從而減輕病毒導(dǎo)致的小鼠肺組織損傷。有趣的是，在IAV感染過(guò)程中，病毒編碼的NS1蛋白能下調(diào)DCAF7的表達(dá)，從而拮抗宿主的抗病毒作用，維持病毒自身復(fù)制。

武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院博士研究生余雷為論文的第一作者，藍(lán)柯教授和吳叔文副教授為共同通訊作者。 該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1128/jvi.00133-25

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本文來(lái)源：病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室公眾號(hào)