北京大學第三醫院唐熠達教授團隊近期于《美國醫學會心臟病學雜志》(JAMA Cardiology)發表了一項創新性研究，揭示了同時降低甘油三酯（TG）治療靶點(APOC3)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)治療靶點水平可能為心血管疾病患者帶來額外獲益，疊加效應使冠心病風險降低10%。

研究背景

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)作為“壞膽固醇"，是動脈粥樣硬化性心血管疾病的主要危險因素。盡管目前有多種降LDL-C的藥物選擇，如他汀類藥物和PCSK9抑制劑，但臨床數據顯示，即使聯合使用這些藥物，ASCVD患者的LDL-C達標率僅約為60%。更重要的是，即便那些LDL-C達標的患者仍存在心血管殘余風險，特別是TG水平較高的患者。

載脂蛋白C3(APOC3)是調控TG代謝的關鍵蛋白，多項研究已證實APOC3抑制劑能顯著降低TG而，這類藥物對長期心血管獲益以及與現有降LDL-C藥物的協同效應尚未明確。

研究設計

研究團隊使用了英國生物樣本庫的數據，納入超過40.1萬名受試者(女性占54.0%)，平均年齡56.9歲。這些受試者基線時的平均LDL-C水平為3.58 mmol/L(邊緣升高)，中位TG水平為1.50 mmol/L(理想水平)。

研究受試者基線特征

研究采用孟德爾隨機化設計，評估了基于遺傳因素預測的三個血脂靶點水平——APOC3、PCSK9和HMGCR(他汀類藥物靶點)與血脂、脂蛋白以及臨床結局之間的因果關聯。研究團隊進一步通過2×2析因孟德爾隨機化分析，評估了APOC3與LDL-C靶點同時降低對血脂變化和冠心病風險的影響。

研究中位隨訪時間為12.5年，共記錄25199例冠心病病例和30189例2型糖尿病病例。

主要研究發現

APOC3降低的獨立效應

研究發現，基于遺傳因素預測的APOC3水平降低與多項血脂指標改善相關：TG、LDL-C、總膽固醇、殘余膽固醇和ApoA水平降低，而HDL-C水平升高。

更重要的是，基于遺傳因素預測的APOC3水平降低與冠心病風險降低4%(OR 0.96)和2型糖尿病風險降低3%(OR 0.97)顯著相關。

相同效價的心血管保護作用

研究團隊發現，當按照ApoB每降低10 mg/dL標準化后，基于遺傳因素預測的APOC3和PCSK9水平降低對冠心病風險的保護作用幾乎相同：

• APOC3水平降低：冠心病風險降低30%(OR 0.70)

• PCSK9水平降低：冠心病風險降低29%(OR 0.71)

這一發現具有重要臨床意義，表明針對TG的治療可能與現有降LDL-C治療具有相似的心血管保護效應。

聯合治療的疊加效應

研究的核心發現是APOC3與LDL-C靶點水平同時降低時對冠心病風險的疊加保護作用：

APOC3與PCSK9聯合：

• 僅APOC3水平降低：冠心病風險降低4%(OR 0.96)

• 僅PCSK9水平降低：冠心病風險降低7%(OR 0.93)

• 兩者同時降低：冠心病風險降低10%(OR 0.90)

APOC3與HMGCR聯合：

• 僅HMGCR水平降低：冠心病風險降低3%(OR 0.97)

• APOC3和HMGCR同時降低：冠心病風險降低7%(OR 0.93)

這些結果表明，靶向降低TG和LDL-C的聯合治療策略可能比單一治療提供更大的心血管保護作用。

對2型糖尿病風險的影響

研究也揭示了不同治療靶點對2型糖尿病風險的影響:

• APOC3水平降低：糖尿病風險降低3%

• HMGCR水平降低：糖尿病風險增加5%

• 兩者同時降低：對糖尿病風險無顯著影響(OR 1.01)

該研究為同時靶向降低APOC3和LDL-C相關靶點的聯合治療策略提供了強有力的遺傳學證據，表明這種聯合治療方法可能比單藥治療在改善血脂譜和降低冠心病風險方面更為有效。

目前，針對APOC3的多種抑制劑正在臨床試驗中，本研究結果為這些新型藥物與傳統降LDL-C藥物的聯合使用提供了理論基礎，未來聯合治療策略有望成為管理心血管疾病患者殘留風險的重要方法，為心血管疾病的精準治療開辟新途徑。

Wang W, Li R, Song Z, et al. Joint Associations of APOC3 and LDL-C–Lowering Variants With the Risk of Coronary Heart Disease[J]. JAMA cardiology, 2025.

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