乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。其中，HER2陽性乳腺癌是一類以HER2基因擴(kuò)增和過表達(dá)為特征的乳腺癌分子亞型，約占乳腺癌的15~20%，具有侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。隨著靶向治療藥物的突破性進(jìn)展，HER2陽性乳腺癌已成為實(shí)體瘤靶向治療研究的典范。近年來，抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）發(fā)展迅速，以德曲妥珠單抗（T-DXd）和瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）為代表的新一代抗HER2 ADC藥物，正在重塑乳腺癌的臨床用藥格局。然而，現(xiàn)有研究表明，不同患者對這類藥物的敏感性存在顯著差異，其內(nèi)在機(jī)制涉及復(fù)雜的腫瘤異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境特征。然而目前對新一代抗HER2 ADC藥物的敏感性標(biāo)志物和耐藥機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)認(rèn)識，臨床上也亟需建立能夠預(yù)測其療效的實(shí)用工具來指導(dǎo)患者的精準(zhǔn)用藥。

2025年4月10日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授、江一舟教授、楊文濤教授、李俊杰副主任醫(yī)師團(tuán)隊，在Cancer Cell雜志上發(fā)表題為Spatial determinants of antibody-drug conjugate SHR-A1811 efficacy in neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer的文章。他們基于HER2陽性乳腺癌新輔助臨床試驗隊列開展轉(zhuǎn)化研究，結(jié)合數(shù)字病理和空間組學(xué)技術(shù)揭示了影響新一代抗HER2 ADC藥物SHR-A1811療效的腫瘤空間特征，并利用人工智能方法構(gòu)建了首個可以預(yù)測新一代抗HER2 ADC藥物的實(shí)用模型。

FASCINATE-N是一項由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科發(fā)起的II期乳腺癌新輔助治療平臺型臨床研究。其中的HER2陽性乳腺癌治療臂旨在對比目前標(biāo)準(zhǔn)雙靶治療方案與各種新型抗HER2治療方案在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的有效性與安全性。根據(jù)研究者先前的報道（Ann Oncol. 2025 Mar 4:S0923-7534(25)00082-1. doi: 10.1016/j.annonc.2025.02.011. ），國產(chǎn)創(chuàng)新藥SHR-A1811單藥方案的病理完全緩解率（pathological complete response，pCR）達(dá)到63%，與標(biāo)準(zhǔn)四藥雙靶方案（PCbHP）相當(dāng)，且安全性總體可控。根據(jù)既定的臨床試驗研究計劃，研究人員進(jìn)一步開展轉(zhuǎn)化研究探索SHR-A1811的敏感標(biāo)志物。基于新一代ADC藥物的藥理作用特點(diǎn)（與微環(huán)境免疫細(xì)胞互作、旁觀者效應(yīng)等），研究者重點(diǎn)關(guān)注了腫瘤的空間結(jié)構(gòu)：① 基于穿刺組織的H&E圖像識別了腫瘤、間質(zhì)、免疫三類細(xì)胞，并提取了細(xì)胞的空間位置信息和拓?fù)鋵W(xué)特征；② 基于HER2 IHC染色圖像識別了不同HER2染色強(qiáng)度的腫瘤細(xì)胞（由迪英加科技提供技術(shù)支持），并提取了細(xì)胞的空間位置信息和拓?fù)鋵W(xué)特征；③ 利用空間組學(xué)技術(shù)（10x Genomics Xenium平臺，由上海善準(zhǔn)醫(yī)療提供檢測），獲取了數(shù)百萬個細(xì)胞的亞群分類信息及空間位置。

研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤空間特征在患者對SHR-A1811治療的反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并且在不同激素受體（hormone receptor，HR）亞組中存在顯著差異：

（1）在HR陰性亞組中，腫瘤免疫微環(huán)境的空間特征與療效顯著相關(guān)。在達(dá)到pCR的腫瘤中，基線穿刺樣本中的免疫細(xì)胞更加富集，且免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的距離更短，H&E圖像上表現(xiàn)為免疫細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞巢的浸潤更加顯著。空間組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，眾多浸潤的免疫細(xì)胞中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD8+ cytotoxic T）與療效的關(guān)系最為密切。而在未達(dá)到pCR的患者中，不僅免疫細(xì)胞的浸潤程度更低，細(xì)胞毒性T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的PD-1/PD-L2互作也更加顯著。

（2）在HR陽性亞組中，HER2強(qiáng)陽性腫瘤細(xì)胞的空間分布則發(fā)揮了更加重要的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，在達(dá)到pCR患者的腫瘤中，HER2強(qiáng)陽性細(xì)胞的聚集程度更低，空間分布更加均勻；而未達(dá)到pCR患者的腫瘤中，HER2強(qiáng)陽性細(xì)胞聚集程度更高，形成大片、成簇的腫瘤細(xì)胞巢。空間組學(xué)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)這種成簇分布的空間特征與腫瘤細(xì)胞中調(diào)高的腔面樣（luminal-like）分子特征相關(guān)。

值得一提的是，研究者發(fā)現(xiàn)上述腫瘤空間特征與傳統(tǒng)PCbHP雙靶治療的療效無關(guān)，提示這些特征是新一代抗HER2 ADC藥物所特有的。研究者進(jìn)一步整合了患者的臨床病理特征、H&E染色數(shù)字病理圖像和HER2 IHC染色數(shù)字病理圖像，應(yīng)用人工智能方法提取并篩選關(guān)鍵變量，建立了能夠預(yù)測SHR-A1811療效的實(shí)用模型，其在訓(xùn)練集和驗證集中的曲線下面積（AUC）分別達(dá)到0.95和0.86，用于預(yù)測其他同類藥物（如T-DXd）的AUC也達(dá)到0.8以上。

綜上所述，該研究首次系統(tǒng)地揭示了腫瘤空間特征對新一代抗HER2 ADC藥物療效的影響，為進(jìn)一步研究該類藥物的敏感和耐藥機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。同時，該研究建立了首個可以準(zhǔn)確預(yù)測新一代抗HER2 ADC藥物療效的模型，為這類新型藥物的精準(zhǔn)應(yīng)用提供了參考工具。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授、江一舟教授、楊文濤教授和李俊杰副主任醫(yī)師為本文通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院馬丁副研究員、博士研究生戴磊杰、碩士研究生吳相榮和研究助理劉成林為本文共同第一作者。邵志敏/江一舟教授團(tuán)隊長期致力于乳腺癌的精準(zhǔn)治療和基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，目前正在招聘研究助理、行政助理/科研護(hù)士/臨床協(xié)調(diào)員（CRC），歡迎聯(lián)系咨詢。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00118-7

制版人： 十一

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