2025年3月28日，中國醫學科學院魯帥堯、王佑春、孫強明共同通訊在Signal Transduction and Tatgeted Therapy上在線發表題為“CHIKV mRNA vaccines encoding conserved structural/envelope proteins confer broad cross-lineage protection against infection”的研究論文。研究基于來自四個譜系的769種病毒株的保守序列設計了含有全長結構蛋白或部分結構蛋白（包膜蛋白）的CHIKV mRNA疫苗。

該疫苗在BALB/c小鼠中誘導了強烈的細胞和體液免疫反應，并提供了強大的保護。使用兩種疫苗中的任何一種對BALB/c小鼠進行免疫，誘導了針對來自四個不同譜系的假病毒的高水平中和抗體，突出了它們具有廣泛跨譜系保護功效的潛力。免疫球蛋白庫分析揭示了兩個重要的BCRV-J基因組合，IgHV1-4-IgHJ3和IgHV1-4-IgHJ2，譜系特異性免疫分析顯示含有V19和V20的TCR顯著上調。BCR和TCR免疫多樣性可能是疫苗對CHIKV提供廣譜保護的潛在原因。在A129小鼠中，它引發了較低水平的中和抗體，但阻止了小鼠死亡并清除了慢性感染。在恒河猴模型中，兩種疫苗都引發了一定程度的體液和細胞免疫反應，并保護恒河猴免受CHIKV攻擊。總之，小鼠和恒河猴模型的結果表明，該疫苗可能是臨床用于CHIKV的候選疫苗。

基孔肯雅病毒（CHIKV）是一種由伊蚊傳播的全球分布的致關節炎甲病毒，每2-50年引起一次散發性疫情，尤其是在熱帶地區。2023年，CHIKV在美洲重新出現，造成35萬人感染并蔓延到新的國家。4CHIKV的大流行潛力早已得到認可，因此流行病防范創新聯盟（CEPI）將其列為疫苗開發的優先事項。2018年，CHIKV被列入世界衛生組織疫苗研發的優先病原體清單。隨著旅行和貿易的全球化、全球氣候的變化以及白紋伊蚊棲息地范圍的擴大，CHIKV大流行的趨勢越來越明顯。CHIKV具有廣泛的組織嗜性，CHIKV在體內復制的關鍵細胞可能是成纖維細胞。感染后，個體會出現嚴重的病毒血癥，隨后是各種組織的全身感染，導致典型癥狀。這種疾病可以持續數月顯著影響生活質量。基孔肯雅熱（CHIKVF）以前被認為是一種自限性疾病，但隨著CHIKV的傳播，已報告越來越多的嚴重非典型癥狀。CHIKV分化為四個譜系，包括西非譜系、東/中/南非（ECSA）譜系和亞洲譜系，印度洋譜系（IOL）的出現導致CHIKV逐漸擴散，最初局限于熱帶地區，由埃及伊蚊傳播到白紋伊蚊棲息的溫帶地區。

與其他甲病毒一樣，CHIKV是一種單鏈正義RNA病毒，基因組為11.8kb，包括兩個編碼結構多蛋白C-E3-E2-6k-E1和非結構蛋白nsp1、nsp2、nsp3和nsp4的ORF。E2蛋白與E1蛋白形成復合物，三個E2-E1復合物形成三聚體包膜蛋白。E2和E1是主要的抗原表位，E2和E1的某些殘基參與受體結合，E1與膜融合相關，而E3充當伴侶蛋白。研究表明，不同譜系之間康復個體對抗病毒的抗血清的中和和結合特性存在差異。但總體而言，抗血清具有良好的保護功效。在Alphavirus屬中，E1蛋白的融合區高度保守，E2蛋白的主要中和表位顯示出高度同源性，導致中和抗體的交叉保護能力。目前尚無治療CHIKV的特異性藥物，主要是對癥治療無任何預防作用。目前可供使用的疫苗很少，只有一種減毒活疫苗獲得了FDA的批準。然而，減毒活疫苗被認為存在安全問題，會導致不良事件，并且病毒復制可能導致通過伊蚊傳播。VLA1553最近已獲得FDA的批準，并顯示出令人鼓舞的免疫原性和保護功效，但它與小鼠的爪腫脹和免疫功能正常的小鼠、非人靈長類動物和人類的全身性病毒復制有關。此外，在最近的一項III期臨床試驗中，57.1%的患者在三個不同疫苗批次中經歷了全身不良事件，迫切需要一種具有高療效、安全性和生產能力的疫苗來應對CHIKV的威脅。mRNA疫苗在嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）大流行期間表現出顯著優勢，并已成為有前途的下一代疫苗平臺。它們具有翻譯后修飾的全部功能，并利用宿主細胞作為工廠，允許抗原蛋白的準確表達、折疊和分泌以模擬病毒。mRNA疫苗的開發周期短，可誘導快速免疫反應，因此在應對緊急情況方面表現出相當大的潛力。

目前正在研究用于臨床試驗的CHIKV候選疫苗包括減毒活疫苗、病毒樣顆粒（VLP）疫苗、病毒載體疫苗和mRNA疫苗。mRNA-1388是第一種靶向CHIKV的mRNA疫苗。I期臨床試驗表明，它在非流行地區的健康個體中引發了高水平的持續性中和抗體，也強調了mRNA疫苗的安全性。然而，它的設計是基于單一菌株的。一項利用mRNA疫苗的臨床前研究采用E2-E1可溶區作為抗原，結果表明，與亞單位疫苗相比，mRNA疫苗可以誘導更強大的細胞免疫反應。另一項研究表明，與未修飾的mRNA疫苗相比，修飾的mRNA疫苗表現出更高的免疫原性。盡管CHIKV的主要抗原表位被認為是保守的，CHIKV可能表現出很高的突變傾向，并且來自不同譜系病毒感染的康復個體的血清反應性存在相當大的差異。

圖. 疫苗設計、制備和體外表達

來源 iNature

編輯 老Q