小鼠腦室顯微固定器專為雙光子活體腦觀測設計，通過顱骨預埋鈦合金適配器，實現快速精準定位。模塊化支架適配多體型小鼠，配合減震結構減少性振動干擾，確保深層神經元鈣信號（如Ⅴ層錐體細胞）的高清成像。兼容、給藥等多模態接口，支持光遺傳調控與行為學同步記錄，提升腦區動態研究的效率和穩定性。其標準化設計適配主流顯微平臺，適用于神經環路解析及疾病模型長期觀測。

脊髓電刺激療法（SCS）是一種用于慢性疼痛治療的侵入性療法，涉及將電極手術植入脊柱硬膜外空間。盡管近年來該療法的臨床價值和作用機制引發了廣泛爭議，但利用嚙齒動物模型進行的臨床前慢性研究可以為療效與并發癥之間的平衡以及SCS療法的作用機制提供見解。

基于此，2025年4月5日，華盛頓大學Philipp Gutruf研究團隊在Advanced Science雜志發表了“Chronic, Battery-Free, Fully Implantable Multimodal Spinal Cord Stimulator for Pain Modulation in Small Animal Models”揭示了用于小型動物模型疼痛調節的慢性、無電池、全植入式多模態脊髓刺激器。

目前適用于嚙齒動物的設備需要通過電線供電或配備笨重的電池，這極大地限制了對SCS療法長期療效的研究能力。本研究介紹了一種無電線束縛、小尺寸、全植入式且無電池的SCS設備，該設備兼容嚙齒動物模型。它能夠通過無線通信按需調整頻率、幅度和周期，向脊髓傳遞廣泛的電刺激，而無需直接與動物互動。所展示的設備具備臨床SCS設備的功能，其材料和制造工藝適合規?；a，成本低廉，可一次性使用，從而支持大規模研究。在這一概念驗證中，該植入式設備用于評估各種與臨床相關的SCS模式在緩解神經性疼痛方面的治療效果。這項技術具有長期穩定性，并有潛力為未來SCS治療系統的發展研究奠定基礎。

圖一 無線全植入式脊髓刺激裝置的設計與開發

多模態脊髓刺激器（M-SCS）的柔性電路采用模塊化設計，將設備的不同功能集成到一個系統中，能夠在極小的物理尺寸內實現無線通信和電壓控制的神經刺激。設備天線將七匝線圈之間的間距限制為1毫米，以幫助最小化物理尺寸。設備本身設計在雙面柔性印刷電路板（PCB）上，厚度為104微米，包含絕緣聚酰亞胺層和導電銅跡線。M-SCS的薄型柔性設計使其在植入過程中可以沿脊髓靈活調整位置，并實現更好的設備整合，而其極小的尺寸進一步縮短了植入后的恢復時間。通過磁共振耦合實現了對設備的高效無線電力傳輸。設備體上的天線與單片集成諧振器耦合，調諧至13.56 MHz。通過串聯低功耗穩壓器（LDO）生成兩個系統電壓，分別為5 V和2.8 V。數字系統以微控制器為核心，工作電壓為2.8 V。由DAC生成的輸出電壓，該電壓通過5 V信號供電，以支持更高的刺激電壓兼容性，并實現雙相刺激，從而在電極間實現電荷平衡，改善刺激響應，同時減少慢性刺激期間電極-組織界面的組織損傷和腐蝕。多層柔性刺激接口包含四個鍍金圓形電極，每個電極直徑為1毫米，接觸面積為0.79 mm2。選擇金作為電極材料是為了實現低成本制造，無需像鉑銥等標準刺激電極材料那樣進行額外的涂層處理。柔性蛇形連接器將四通道電極陣列連接到主設備模塊，從而實現電極陣列的應變隔離。這一特性在手術過程中有更大的運動范圍，以便在硬膜外空間精確定位探針同時保持電氣連接和結構穩定性。為了實現長期穩定性和生物相容性，設備涂覆了一層保形的Parylene-C封裝層提供防潮屏障。

圖二 脊髓刺激裝置的能量收集與分配特性

高電壓兼容性在激活可興奮組織（尤其是接觸阻抗變化的情況下）中起著關鍵作用。它確保了電流和電壓能夠準確且可靠地傳遞從而滿足目標組織的特定需求。作者在設備主體中引入了一個單片集成的無源諧振器。該設計通過降低系統的最大功率點，提高了天線之間的磁共振耦合效率，并在相同設備尺寸下增加了天線的電感，從而顯著提高功率傳輸效率。在實驗框架內，M-SCS天線被優化為一個三匝初級（發射器）天線，圍繞外殼，線圈匝間距為2.5 cm。在此配置下，觀察到在設備中加入無源諧振器后，收集到的功率顯著增加。具體而言，當系統的工作負載匹配時，收集到的功率增加45%?？紤]到像大鼠這樣的小型動物通常會有站立行為，設備需要在與初級天線存在較大角度偏差的情況下仍能收集遠超峰值使用需求的功率，以實現連續刺激。在設備旋轉至?90°到90°的角度范圍內（模擬自然行為中的角度偏差）時，帶諧振器的設備在中心位置的功率收集能力顯著更高。最小化植入物的尺寸和位移體積是為小型動物模型設計的無線全植入式設備的關鍵考慮因素。較低射頻（RF）功率下的高效無線功率傳輸（WPT）有助于保留增加RF功率的能力，從而使設備能夠在大型實驗籠中運行。在最大電壓刺激期間，M-SCS的電流消耗范圍為1至10 mA，具體取決于組織負載和程序序列。刺激期間的平均功率消耗仍可達到約20 mW，而收集到的功率仍為約60 mW。對于13.56 MHz系統的放大器，其最大功率限制為10 W，這足以使設備在更大尺寸的籠子中連續運行。

圖三 無線SCS設備植入不會顯著改變運動功能和脊髓組織完整性

SCS設備的植入過程涉及將電極物理放置在硬膜外空間，這可能會對自由活動的動物造成脊髓損傷，并導致運動功能障礙。因此，作者通過步態分析系統研究了植入設備對運動功能的影響。使用后爪印面積、身體速度和后爪站立時間等一般步態參數評估設備植入前后的運動功能。由于設備被植入脊髓的腰椎區域運動功能評估主要集中于后爪。盡管在植入設備的動物中，作者觀察到后爪站立時間顯著增加，而后爪印面積和身體速度有下降趨勢，這些變化在假手術組動物中也同樣存在。此外，統計分析顯示，設備植入組和假手術組之間在后爪印面積、身體速度和后爪站立時間的術后值上沒有顯著差異。功能性參數的百分比變化比較進一步表明，僅在后爪站立時間上存在顯著差異，而在后爪印面積和身體速度上未觀察到明顯差異，這進一步證明了設備植入對功能恢復的最小影響。為了進一步確認硬膜外空間中的刺激電極不會影響脊髓完整性，在植入后8-10天對植入設備下方的脊髓組織進行了組織學研究。由于脊髓損傷會引發星形膠質細胞和小膠質細胞的增殖，比較了設備植入組和假手術組脊髓背側區域中GFAP（星形膠質細胞的生物標志物）和Iba1（小膠質細胞的生物標志物）的免疫反應水平以評估設備相關的脊髓損傷。觀察到設備植入組和假手術組之間GFAP或Iba1的表達水平沒有明顯差異，這表明設備植入引起的組織損傷極小。這些結果共同證明了該設備在長期植入應用中的兼容性。

圖四 無線植入設備輔助的低頻和高頻SCS在緩解SNI誘導的機械性超敏反應中的療效

接下來，作者利用開發的無線SCS設備評估了各種SCS模式的療效，包括傳統的低頻刺激和高頻刺激。采用了大鼠保留神經損傷（SNI）模型，顯示后爪對機械刺激的敏感性增加，以評估無線SCS設備的能力。在大鼠中，SNI會在3周后導致后爪的穩定超敏反應，之后植入無線設備。在植入手術后5天恢復期結束后，設備通過無線觸發來研究不同模式的SCS對減輕損傷引起的超敏反應的療效?；€定義為SNI手術前的縮爪閾值，術后不同時間點的縮爪閾值（包括術前刺激和術后刺激）均歸一化到基線?？紤]到傳統的超感知SCS會引起感覺異常，采用了一種急性刺激范式，在短時間內進行刺激。運動閾值通過設備的脈寬調制能力在固定幅值3.3 V下確定。在所有動物中觀察到運動閾值出現在35–50 μs的脈寬范圍內。在急性刺激范式下，大鼠接受傳統SCS（50 Hz頻率的LF-SCS）治療，持續1小時，連續3天，并在刺激開始后30分鐘和1小時測量縮爪閾值。在SCS治療的第1、2、3天的1小時刺激時間點，機械性超敏反應顯著緩解。然而，在SCS治療第一天的30分鐘刺激后，也觀察到了機械性超敏反應的顯著降低。在每天開始刺激治療之前，大鼠表現出相似的機械性超敏反應水平，表明在這種情況下傳統SCS沒有遺留效應。作者觀察到，隨著治療的進展LF-SCS的療效有下降趨勢。這些結果與使用傳統SCS治療慢性疼痛的多項臨床試驗中觀察到的缺乏遺留效應以及療效隨時間可能降低的現象一致。高頻SCS（HF-SCS）也稱為無感覺異常刺激可有效治療疼痛。作者還通過設備的高頻調制能力，利用慢性刺激評估了HF-SCS（1 kHz頻率）的有效性。在這種情況下，利用設備的幅值調制能力，在固定脈寬100 μs下確定運動閾值。發現經過1小時的HF-SCS治療后，SNI誘導的機械性超敏反應顯著降低，并且即使在24小時的慢性刺激后，這種效果仍然維持。小動物模型用植入式設備可以作為評估各種SCS治療模式在疼痛調節中的療效的寶貴工具。

總結

這種慢性、無電池、全植入式多模式脊髓刺激器在小動物模型中進行疼痛調節的研究，克服了傳統脊髓刺激器需要電池供電的局限，實現了無需電池的全植入操作，適合長期研究且減少外部干擾。通過模擬臨床應用場景，該研究不僅優化了治療方案，提高了臨床轉化率，還展示了超感知和亞感知脊髓刺激在緩解機械性超敏反應方面的有效性及相似療效，為新型疼痛管理策略提供了理論依據和技術支持。此外，該技術平臺使研究人員能夠評估不同SCS模式的療效并深入探討其作用機制，有助于揭示痛覺傳導通路的基本原理及神經調控機制。最終，這項研究為開發用于康復和慢性疼痛管理的SCS治療系統奠定了基礎，預示著未來可能實現更高效、個性化的疼痛管理解決方案，從而改善患者的生活質量?？傊?，這項工作不僅推動了疼痛管理和治療技術的發展，也為進一步的基礎研究和臨床應用提供了強有力的支持。

文章來源

DOI: 10.1002/advs.202415963