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從生存到生活，如何為MG患者帶來更高的生活質量？

重癥肌無力（MG）是一種由神經-肌肉接頭傳遞功能障礙引起的慢性自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無力和易疲勞，活動后癥狀加重，經休息后癥狀減輕[1]，其病程長、易復發(fā)，且分型眾多，疾病異質性較強，治療上較為復雜，長期以來困擾著眾多患者和臨床醫(yī)生。近年來，新型生物制劑逐步走進臨床，為MG治療帶來了新的曙光。

近日，“醫(yī)學界”特邀臨沂市人民醫(yī)院神經內科亓法英教授，從重癥肌無力的治療現(xiàn)狀出發(fā)，分享新型生物制劑的臨床應用經驗，并對醫(yī)患雙方如何共同管理MG給出了寶貴建議。

直面MG治療難題，從挑戰(zhàn)出發(fā)尋找突破口

長久以來，MG的治療方式包括藥物治療、手術治療、血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白，根據(jù)MG的不同分型及嚴重程度選擇不同的治療方案。其中藥物治療包括對癥治療和非特異性免疫治療：

?癥狀性治療：最常用的是溴吡斯的明，是治療所有類型MG的一線藥物，可緩解、改善絕大部分MG患者的臨床癥狀，雖能緩解癥狀，但無法改變疾病進程。

?免疫抑制劑：包括糖皮質激素和硫唑嘌呤、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯等非激素類免疫抑制劑。在疾病緩解期可減少病情的波動及復發(fā)，然而長期口服糖皮質激素所帶來的不良反應仍為MG治療中的難題，非激素類免疫抑制劑可單獨或與糖皮質激素聯(lián)合使用，但起效慢，而且還可能會導致骨髓抑制、增加感染及腫瘤發(fā)生的風險[2]。

MG的手術治療多指胸腺切除術，適用于胸腺瘤或全身型MG患者，可改善癥狀并減少復發(fā)，但需在患者病情相對穩(wěn)定，能夠耐受手術的情況下進行，否則可能增加術后肌無力危象的發(fā)生風險；此外血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白可用于重癥或急性加重期的短期治療，能迅速緩解癥狀，但在臨床實踐中往往會遇到應用受限的情況，例如丙球或者血漿不足時無法及時應用從而耽誤病情，或者合并基礎病、高凝狀態(tài)、心功能不全的患者不能應用，或是由于血漿置換需要特殊裝置，部分醫(yī)院無法開展。

圖1 MG治療方式

此外亓法英教授在臨床工作中還發(fā)現(xiàn)，MG的治療往往存在多種難題，其一是由于個體差異性，不同患者對同一種藥物的治療反應差異較大，部分患者療效不佳或無法耐受副作用，這對疾病治療與管理提出了難題；其二是上述傳統(tǒng)治療難以徹底控制病情，復發(fā)率較高，尤其是停藥或減藥后；其三是MG病程長、易復發(fā)，加上藥物副作用，可能引發(fā)焦慮、抑郁等心理問題。

何以解憂？靶向生物制劑提出了新的解決方案

靶向生物制劑是近40年來醫(yī)藥領域中的熱門研發(fā)方向，與傳統(tǒng)治療方案不同，生物靶向治療是針對每位患者疾病背后的始動因素，從源頭上進行干預，早期主要集中于抗腫瘤領域。而隨著對自身免疫性疾病認知的逐漸深入，重癥肌無力、多發(fā)性硬化（MS）、視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）、自身免疫性腦炎等多種疾病發(fā)生發(fā)展過程中的關鍵靶點被發(fā)現(xiàn)和探索，取得了突破性的進展。

在MG領域，目前獲批或正在研發(fā)的靶向生物制劑根據(jù)不同靶點可分為3類：其一是靶向清除B細胞或抑制B細胞激活，降低或減少異常抗體的生成，從而抑制MG的發(fā)生和發(fā)展；其二是靶向抑制補體C5激活，阻斷抗體介導的補體依賴的細胞毒性作用，減少補體級聯(lián)反應對突觸后膜結構和功能的損傷；其三是靶向新生兒 Fc受體（FcRn)，促進lgG自身抗體降解和清除，從而阻止或延緩 MG發(fā)生和發(fā)展。

B淋巴細胞刺激因子（BAFF，又稱BLyS）和增殖誘導配體（APRIL）是B細胞及漿細胞成熟發(fā)育通路中關鍵的細胞因子，泰它西普通過雙重抑制BAFF（BLyS）/APRIL，阻止或減少異常B細胞的成熟分化，阻止及減少漿細胞成熟分化、存活及分泌致病性抗體，還能有效抑制T淋巴細胞成熟。由于靶向MG發(fā)病機制的上游環(huán)節(jié)，泰它西普有助于將患者免疫系統(tǒng)的紊亂調節(jié)達到免疫穩(wěn)態(tài)，使疾病得到有效控制，因此這一機制和藥物也為MG的治療提供了全新的思路。

圖2 泰它西普作用機制

在泰它西普治療全身型MG的國內Ⅱ期臨床研究中，泰它西普160mg和240mg治療全身型MG患者均具有較好的臨床療效和良好的安全性，可以穩(wěn)定控制疾病活動，研究數(shù)據(jù)顯示，從基線到第24周，低劑量組（160mg）和高劑量組（240mg）的QMG評分分別減少了7.7分和9.6分，且這一改善趨勢在12周時也已顯現(xiàn)，此外在該項研究和其他真實世界研究中顯示，泰它西普治療期間患者激素可以實現(xiàn)安穩(wěn)減量[3-6]。

圖3 QMG評分自基線變化情況

亓法英教授在臨床中還觀察到，對于難治性MG和合并胸腺瘤MG患者，泰它西普能夠顯著緩解癥狀，并減少復發(fā)；對于既往常見的個體化治療難題，可以根據(jù)患者的具體情況靈活調整泰它西普的劑量和療程，確保最佳療效和安全性，并且泰它西普在維持期可與其他藥物（如膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素）聯(lián)合使用，在治療過程中逐步減少傳統(tǒng)藥物的劑量，降低副作用，或是在急性加重期與血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白等聯(lián)合使用，迅速控制病情的進展；在長期管理過程中，泰它西普的副作用較少，常見的有注射部位反應和輕度感染，總體安全性較高，當然仍需定期監(jiān)測病情，以便及時調整藥物治療方案。

不僅是MG，基于泰它西普的獨特作用機制，在臨床上將其應用于自身免疫性疾病，如MS、NMOSD、自身免疫性腦炎以及格林巴利綜合征患者時，在具有可靠安全性的同時，目前國內已有多個研究顯示泰它西普同樣具備一定療效[7-8]，這讓更多醫(yī)學領域研究者看到了其在B細胞相關自身免疫性疾病中的應用潛力，期待通過進一步的隨機對照臨床試驗驗證其療效與安全性。

與疾病同行，醫(yī)患攜手優(yōu)化MG長期管理

由于MG病程長、易復發(fā)，長期患病過程中患者出現(xiàn)焦慮、抑郁的現(xiàn)象屢見不鮮。對此，亓法英教授指出，在MG的長期管理中，醫(yī)患雙方的密切配合至關重要。對于此類慢性疾病，首先定期隨訪必不可少，可以根據(jù)患者的嚴重程度以及治療階段制訂個性化的隨訪計劃，通常建議每3~6個月進行一次全面評估，隨訪內容包括癥狀的評估、藥物的調整、副作用的監(jiān)測等。

對于患者而言，為了在隨訪時讓醫(yī)生更好地掌握病情變化，患者可以通過癥狀日記的方式來記錄病情變化，包括每天的癥狀變化、藥物使用情況、飲食以及活動情況，重點記錄任何突發(fā)的癥狀加重或不良反應。在藥物管理方面，患者要遵照醫(yī)囑用藥，勿擅自減藥或停藥。同時要了解所用藥物可能的副作用，并在出現(xiàn)異常的時候要及時報告給醫(yī)生，這就需要醫(yī)生對患者進行及時、全面的宣教。在患教方面，醫(yī)生可以向患者提供關于MG的疾病和診療知識，幫助患者和家屬了解疾病以及管理注意事項，必要時可以提供心理支持和咨詢服務，幫助患者應對疾病帶來的心理壓力。

此外亓法英教授還對MG患者的飲食、睡眠、運動等日常生活方面也給出了相關建議。在飲食上，一定要注意飲食平衡，多攝入富含蛋白質、維生素和礦物質的食物，保證營養(yǎng)均衡，同時注意適量活動，根據(jù)自身情況進行適度的有氧運動以增強體質，比如散步、瑜伽等，需要避免劇烈的運動和過度疲勞，防止癥狀加重；在睡眠方面，保證每天有足夠的睡眠時間，白天也可以適當安排休息時間，避免長時間的連續(xù)活動。由于呼吸系統(tǒng)疾病是MG加重、惡化的重要因素，需要患者保持良好的個人衛(wèi)生習慣以避免感染，有條件時可以接種疫苗，如流感疫苗、肺炎疫苗等以降低感染風險。

總體而言，MG的長期管理需要醫(yī)生與患者共同努力，才能更順利地達到“療效與安全性雙達標”，實現(xiàn)從追求生存到追求更好的生活的最終需求。

結語

當前， MG的診療正在迎來全新的時代。在傳統(tǒng)治療藥物的基礎上，泰它西普等創(chuàng)新藥物的出現(xiàn)為患者帶來了新的希望。然而，疾病的全程管理和個體化治療仍是臨床工作的重點。我們期待在不久的將來，通過新型藥物的臨床應用與醫(yī)患共同努力，讓更多MG患者重獲健康與活力。

專家簡介

亓法英教授

• 主任醫(yī)師

• 臨沂市人民醫(yī)院神經內科副主任、四病區(qū)主任

• 山東第一醫(yī)科大學碩士研究生導師

• 山東省罕見疾病防治協(xié)會神經系統(tǒng)罕見病分會重癥肌無力診療協(xié)作組副主任委員

• 山東省醫(yī)學會神經內科分會神經免疫學組委員

• 山東省罕見疾病防治協(xié)會神經系統(tǒng)罕見病分會委員

• 山東省老年醫(yī)學帕金森病及運動障礙疾病學組副主任委員

• 臨沂市第三屆神經肌病和電生理專業(yè)委員會主任委員

• 主要研究神經免疫性疾病，帕金森病及運動障礙性疾病、周圍神經病、肌肉疾病、神經系統(tǒng)遺傳病等。擅長帕金森病和腦起搏器（DBS）術后程控及肌電圖的檢查與研究工作

參考文獻：

[1] 中國免疫學會神經免疫分會. 中國重癥肌無力診斷和治療指南(2020版)[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志, 2021,28(1):1-12.

[2] 常婷,李柱一.重癥肌無力的治療:期待靶向免疫治療時代的到來[J].中華神經科雜志, 2022, 55(4):9.

[3] Yin J, Zhao M, Xu X, et al. A multicenter, randomized, open-label, phase 2 clinical study of telitacicept in adult patients with generalized myasthenia gravis[J]. Eur J Neurol, 2024,31(8):e16322.

[4] Guo Q, Huang Y, Wang F, et al. Case Report: Telitacicept in severe myasthenia gravis: a case study with multiple autoantibodies[J]. Front Immunol, 2023,14:1270011.

[5] Zhang Z, Wang Z, Du X, et al. Refractory generalized myasthenia gravis treated successfully with telitacicept: two cases report[J]. J Neurol, 2024,271(1):584-588.

[6] Zhang C, Lin Y, Kuang Q, et al. Case report: A highly active refractory myasthenia gravis with treatment of telitacicept combined with efgartigimod[J]. Front Immunol, 2024,15:1400459.

[7] Ding J, Cai Y, Deng Y, et al. Telitacicept Following Plasma Exchange in the Treatment of Subjects With Recurrent NMOSD: Study Protocol for a Single-Center, Single-Arm, Open-Label Study. Front Neurol.

[8] Gao H, Lin J, Bu B, et al. Telitacicept add-on therapy in refractory idiopathic inflammatory myopathy: insights from a pilot study. Rheumatology (Oxford). 2024 Nov 4:keae601.

*此文僅用于向醫(yī)學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點