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2025年4月11日，蘇黎世大學Anna-Sophia Wahl在Nature communications發表：Brain-wide microstrokes affect the stability of memory circuits in the hippocampus，揭示了全腦微小卒中影響海馬中記憶回路的穩定性。

超過70%的中風幸存者會出現認知缺陷，但多次小缺血事件如何導致認知能力下降的機制仍不明確。在本研究中使用慢性雙光子鈣成像技術縱向追蹤小鼠在虛擬現實環境中導航時海馬中單個神經元，包括誘發全腦微小卒中前后的變化。研究結果表明，在正常情況下，海馬神經元在空間記憶編碼中表現出不同程度的穩定性。然而，微小卒中破壞了這種功能網絡結構導致認知障礙。穩定的編碼位置細胞（place cells）的保留以及海馬網絡的穩定性、精確性和持久性，對認知結果具有很強的預測性?？拷匾恢玫耐交钴S位置細胞較多的小鼠表現出認知障礙的恢復能力。本研究揭示了腦損傷后關鍵的細胞反應和網絡變化，為開發預防認知衰退的新治療策略奠定了基礎。

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圖一 微小卒中損害空間記憶和位置細胞的穩定性

為了研究在空間導航任務中單個神經元的功能，作者利用慢性雙光子鈣成像技術在健康狀態下和卒中后對小鼠海馬中的相同神經網絡進行了縱向追蹤。實驗使用了表達GCaMP6f的CA1區小鼠，這些小鼠被訓練在虛擬現實（VR）環境中進行頭部固定的導航任務，同時通過一個長期植入的玻璃窗口記錄了CA1區域內神經元群體的鈣信號，時間跨度從卒中手術前5天至術后28天。微小卒中通過向內頸動脈單側注射直徑20 μm的熒光微球誘導，導致分散性微小卒中。組織學分析顯示病變體積與微球負載量顯著相關，并且大多數病灶位于新皮質和海馬內。實驗中，小鼠被訓練識別VR軌道上的四個獎勵區以獲得水獎勵，但微小卒中擾亂了這種學習行為，使動物失去了定位獎勵區的能力。作者發現，腦內微球數量越多，動物在卒中后的早期階段（7天內）表現越差，表現為較低的CA1神經元平均放電率、位置細胞比例減少及位置細胞穩定性降低。此外，微小卒中組相比假手術組在卒中早期和晚期都表現出較少的穩定位置細胞和更多的非編碼細胞，而不穩定位置細胞的比例沒有顯著變化。這表明微小卒中影響了存活神經元的功能特性和空間調諧的穩定性，進而導致認知功能受損。

圖二 小中風會引發位置細胞的更新

作者發現卒中后穩定位置細胞減少，因此進一步研究了個體存活神經元在從健康狀態到疾病狀態下是否維持或切換了其空間調諧的功能類別。通過慢性雙光子鈣成像技術，作者量化了健康狀態下位置細胞和非編碼細胞轉變為位置細胞的概率，并與隨機水平進行了比較。結果表明，在健康狀態下位置細胞更傾向于保持為位置細胞，而非編碼細胞轉變為位置細胞的概率低于隨機水平。然而，微小卒中暫時誘導了具有特定功能的神經元的周轉率，在卒中早期，位置細胞保持其功能以及非編碼細胞改變功能的概率接近隨機水平，顯著低于假手術組，表明卒中后神經元被隨機分配到不同功能。進一步比較健康狀態和卒中后三種功能類別（非編碼細胞、不穩定位置細胞和穩定位置細胞）之間的轉換情況發現，在假手術組中，穩定位置細胞和非編碼細胞更傾向于維持其功能，而向其他功能類別的轉換概率較低。這與卒中小組形成鮮明對比，卒中小組中三種類別之間的轉換概率在卒中早期接近隨機水平，并且穩定位置細胞保持其功能的概率顯著降低，同時轉變為非編碼細胞的概率顯著高于假手術組。假手術組中的不穩定位置細胞表現出轉變為穩定位置細胞的趨勢，表明網絡正在進行功能性鞏固。長期來看，卒中小鼠可能表現出恢復穩定的趨勢，穩定位置細胞的轉換概率逐漸接近假手術組。這些結果揭示了微小卒中如何影響海馬神經元的空間調諧穩定性及其在卒中后的動態變化過程。

圖三 在記憶缺陷已恢復的動物體內，靠近顯著位置處出現的同步性活動

為了探究卒中后存活神經元之間的功能關系，作者通過計算神經元對的ΔF/F軌跡相關性來量化它們的同步性。整體網絡的平均ΔF/F相關性在卒中后的不同實驗組之間沒有顯著差異，但當作者比較高和低相關活動的神經元對時，發現了不同功能細胞類別的組成差異。卒中后，無恢復組動物在損傷早期同步活躍的位置細胞比例顯著減少，而從認知缺陷中恢復的動物則顯示出卒中后同步活躍的位置細胞比例增加。此外，慢性認知缺陷動物中高度相關的非編碼神經元對的比例高于假手術組。進一步分析發現，卒中后這些高度相關的功能性細胞傾向于聚集在顯著位置如獎勵區附近。卒中晚期，恢復組動物顯示出靠近獎勵區的位置細胞對顯著增加。這些結果揭示了卒中如何影響海馬神經元的同步性和空間表征，并展示了其動態變化過程。

綜上所述，該研究有助于深入理解為何多次發生的小缺血事件（微小卒中）會導致認知能力下降，尤其是在空間記憶和導航能力方面的損傷。這為認知障礙如血管性癡呆或與卒中相關的認知功能減退提供了新的視角。不僅深化了對卒中后認知障礙機制的理解，而且為未來探索改善患者預后的療法奠定了基礎。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-58688-4