2020年底，美國FDA緊急批準了兩種mRNA疫苗（輝瑞/BioNTech聯(lián)合研發(fā)的BNT162b2和Moderna公司的mRNA-1273），為新冠疫情防控提供了革命性工具。

這兩款疫苗的巨大成功，開啟了mRNA技術(shù)的新紀元，也促進了mRNA疫苗在腫瘤等更多疾病領(lǐng)域的研發(fā)和應(yīng)用。

mRNA療法：癌癥治療新希望

疫苗是人類在醫(yī)學領(lǐng)域里最偉大的發(fā)明之一，每當一款疫苗被研發(fā)出來，就意味著某些疾病將被擊敗，甚至永久性地從人類生活中消失。

而針對癌癥的疫苗也被人們寄予了厚望。

癌癥疫苗是指藥物進入機體后，其中的腫瘤相關(guān)抗原(tumor－associated antigen，TAA)或腫瘤特異性抗原(tumor－specific antigen,TSA)通過主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ/Ⅱ提呈作用，激活細胞毒性T淋巴細胞、輔助T細胞等免疫細胞，增強人體免疫系統(tǒng)特異性識別抗原的能力，從而抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移。

圖片來源：參考資料1

事實上，癌癥疫苗的研究已經(jīng)歷很多階段，利用許多的技術(shù)和方法推動腫瘤疫苗的研發(fā)。目前用于腫瘤治療的疫苗平臺有以下四種：全細胞疫苗、多肽疫苗、病毒載體疫苗、DNA/mRNA疫苗。

但此前，除了HPV疫苗等少數(shù)預(yù)防性癌癥疫苗，治療性癌癥疫苗發(fā)展并不順利，雖有獲批上市，但應(yīng)用有限。

相比較而言，近期崛起的mRNA腫瘤疫苗具有眾多優(yōu)勢：

①與病毒疫苗類似，mRNA腫瘤疫苗能夠同時遞送多種抗原，引發(fā)體液免疫和細胞免疫，增加了腫瘤細胞根除的可能性。

②與多肽疫苗相比，mRNA的分子量更小，并且mRNA疫苗可以將多種抗原同時編碼進mRNA序列當中，并在細胞內(nèi)翻譯產(chǎn)生大量相關(guān)抗原。

③與DNA疫苗相比，mRNA疫苗是轉(zhuǎn)錄后的產(chǎn)物，是一條單鏈，不需要在細胞核中再進行轉(zhuǎn)錄，可以直接利用細胞中的原料，提高抗原產(chǎn)生效率，同時也避免外來信息整合進入宿主的DNA中。

④開發(fā)快速且靈活性高。mRNA疫苗的設(shè)計和生產(chǎn)過程相對簡單，能夠快速響應(yīng)腫瘤抗原的變化。mRNA疫苗可以根據(jù)不同患者的腫瘤抗原進行快速設(shè)計和合成，具有個性化治療的潛力。

⑤與其他療法的協(xié)同作用。mRNA疫苗可以與免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）、化療和放療等傳統(tǒng)療法聯(lián)合使用，進一步增強抗腫瘤效果。

mRNA腫瘤疫苗具有的這些優(yōu)勢，使其成為未來腫瘤免疫治療的重要方向之一。

首個上市在即

藥智數(shù)據(jù)顯示，目前全球已有數(shù)十個mRNA腫瘤疫苗正在開發(fā)中，雖無上市產(chǎn)品，但Moderna與默沙東聯(lián)合開發(fā)的mRNA-4157已進入臨床3期，預(yù)計將在2027年上市，有望成為首款上市的mRNA腫瘤疫苗。

此外，德國生物技術(shù)公司BioNTech、國內(nèi)瑞宏迪醫(yī)藥、云頂新耀、康方生物、思路迪醫(yī)藥等公司也有mRNA腫瘤疫苗管線在研。

表1 全球在研mRNA腫瘤疫苗管線（部分）

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

Moderna和BioNTech兩家生物技術(shù)公司在領(lǐng)跑mRNA新冠疫苗之后，繼續(xù)領(lǐng)跑mRNA腫瘤疫苗。

mRNA-4157是Moderna公司開發(fā)的一款個體化mRNA腫瘤疫苗，其抗原為包含編碼最多34種新抗原的單一合成mRNA分子，佐劑為脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticle，LNP）。該藥目前已啟動三項Ⅲ期研究，分別為一項針對黑色素瘤和兩項針對非小細胞肺癌的研究。

圖片來源：Moderna公司

在2024年ASCO年會上，Moderna公布了mRNA-4157聯(lián)合Keytruda(帕博利珠單抗，pembrolizumab)治療已切除黑色素瘤的Ⅱb期臨床試驗3年隨訪數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，中位隨訪時間約34.9個月，與單獨使用帕博利珠單抗相比，mRNA-4157與帕博利珠單抗聯(lián)用可使黑色素瘤患者復(fù)發(fā)和死亡風險降低49%，遠處轉(zhuǎn)移的風險降低了62%。且與單獨使用帕博利珠單抗相比，mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗的總生存（overall survival，OS）時間的探索性終點更有利，2.5年OS率分別為96.0%和90.2%，其RFS時間顯著延長，RFS率提高了19.2%。

值得一提的是，此前Moderna與默沙東就mRNA-4157已達成協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化mRNA-4157。Moderna預(yù)計2026年可能會公布mRNA-4157的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，并有望拿下首款基于mRNA的個性化癌癥疫苗。

除了mRNA-4157，Moderna公司的mRNA-4359也已進入臨床Ⅱ期。

BioNTech公司則開發(fā)了兩個mRNA癌癥疫苗技術(shù)平臺：個體化新抗原特異性免疫治療平臺iNeST和針對特定適應(yīng)癥的“現(xiàn)貨”mRNA癌癥疫苗平臺FixVac。

圖片來源：BioNTech公司

基于iNeST技術(shù)，BioNTech開發(fā)了BNT122（autogene cevumeran）。這是一種針對多種實體瘤的個體化癌癥候選疫苗，編碼多達20種患者特異性腫瘤新抗原，誘導(dǎo)針對患者個體腫瘤的免疫反應(yīng)。其治療胰腺癌的I期臨床研究顯示，50%（8/16）的患者檢測顯示誘導(dǎo)出新抗原特異性T細胞。在中位隨訪時間為18個月時，獲得新抗原特異性免疫反應(yīng)患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著長于無疫苗激發(fā)免疫反應(yīng)的患者。

BNT122目前正在各種實體瘤適應(yīng)癥中進行評估，包括肌層浸潤性尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、黑色素瘤等。

基于FixVac技術(shù)，BioNTech開發(fā)了BNT111、BNT113、BNT116三款癌癥疫苗，分別針對黑色素瘤、頭頸鱗狀細胞癌和非小細胞肺癌，目前皆已進入臨床研究階段。

國內(nèi)多家Biotech已布局

目前國內(nèi)mRNA腫瘤疫苗也已有多個產(chǎn)品處于臨床及臨床前研究階段，如云頂新耀的EVM16、上海瑞宏迪醫(yī)藥的HRXG-K-1939、成都威斯津生物的WGc-043、北京臻知醫(yī)學的IPM514、合肥阿法納生物的AFN18等。

EVM16是云頂新耀通過AI輔助研發(fā)的首款新型mRNA個性化腫瘤治療性疫苗。臨床前研究顯示，EVM16在小鼠模型中顯著抑制了腫瘤生長，同時展現(xiàn)出良好的安全性。而且EVM16與PD-1抗體聯(lián)用后具有協(xié)同抗腫瘤效果。目前該藥已在北京大學腫瘤醫(yī)院順利完成首例患者給藥。

另外，云頂新耀的通用型的現(xiàn)貨腫瘤治療性疫苗EVM14也已成功獲得美國FDA IND批準，擬用于非小細胞肺癌、頭頸癌等多種癌癥的治療。

HRXG-K-1939是上海瑞宏迪醫(yī)藥自主研發(fā)的個性化新抗原mRNA腫瘤疫苗，已在復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院和中國人民解放軍總醫(yī)院分別開展實體瘤和胰腺癌的IIT研究。

WGc-043是成都威斯津生物研發(fā)的一款EB病毒陽性腫瘤mRNA疫苗，已先后獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）IND許可，獲準在兩地開展臨床試驗，這也是全球首款針對EB病毒相關(guān)腫瘤獲得IND批件的治療性mRNA腫瘤疫苗。

IPM514是北京臻知醫(yī)學研發(fā)的一種基于mRNA-LNP的現(xiàn)貨通用型腫瘤治療性疫苗候選藥物，可通過肌肉注射遞送一套經(jīng)優(yōu)化設(shè)計編碼近20個食管鱗癌(ESCC)腫瘤相關(guān)抗原表位序列的納米脂質(zhì)體藥物。目前一項開放、多中心、評估IPM514治療食管鱗狀細胞癌的安全性、耐受性、藥代動力學和初步有效性的臨床研究正在開展中。

AFN18是合肥阿法納生物開發(fā)的一款個體化腫瘤新生抗原mRNA疫苗，已在腫瘤癌前病變和實體瘤兩大領(lǐng)域分別獲得國家藥監(jiān)局的兩項臨床批件。

此外，康方生物于近期注冊了個體化mRNA疫苗單藥或聯(lián)合PD-1/CTLA-4雙抗、PD-1/VEGF雙抗輔助治療胰腺癌的IIT臨床試驗。

思路迪醫(yī)藥基于mRNA-LNP平臺開發(fā)的首個mRNA腫瘤疫苗3D124計劃在今年向FDA及CDE遞交IND申請。

結(jié)語

近年來，mRNA腫瘤疫苗在癌癥治療領(lǐng)域方面展現(xiàn)出巨大潛力，并取得了顯著進展，但仍然面臨遞送、免疫反應(yīng)調(diào)控、規(guī)模化生產(chǎn)等許多挑戰(zhàn)，距離全面用于臨床治療仍需大量研究和系統(tǒng)性驗證。不過，隨著基礎(chǔ)研究的深入和相關(guān)技術(shù)的進步，mRNA腫瘤療法有望在未來幾年取得更多突破，成為下一個腫瘤治療爆發(fā)領(lǐng)域。

參考資料：
1.https://link.cnki.net/urlid/11.1784.N.20240402.1658.028
2.DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2024.09.029
3.DOI:10.12206/j.issn.2097-2024.202410034
4.醫(yī)藥領(lǐng)袖：后疫情時代BioNTech生存法則：進軍mRNA癌癥疫苗
5.阿法納生物：阿法納生物個體化腫瘤mRNA疫苗臨床研究啟動會順利召開
6.醫(yī)藥筆記：康方生物：個體化mRNA疫苗啟動胰腺癌IIT臨床研究
7.云頂新耀：云頂新耀宣布通用型的現(xiàn)貨腫瘤治療性疫苗EVM14注射液的新藥臨床試驗申請獲美國FDA批準

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