前言

近年來，以PD-1檢查點抑制劑為代表的免疫治療在多種晚期和復發(fā)性癌癥中展現(xiàn)出顯著療效，顯著延長了患者的生存期。然而，免疫治療的有效性仍局限于部分患者，如何擴大免疫治療的獲益人群，成為當前亟待解決的臨床挑戰(zhàn)。

值得注意的是，隨著免疫治療的廣泛應用，一種此前在放療領域較為罕見的現(xiàn)象——遠隔效應——逐漸受到關注。遠隔效應指的是對局部腫瘤進行放療后，未接受放療的遠處轉(zhuǎn)移病灶也出現(xiàn)縮小或消退的現(xiàn)象。近年來的研究表明，放療與免疫治療的聯(lián)合使用顯著提高了遠隔效應的發(fā)生率。本期贛州市人民醫(yī)院張學兵醫(yī)生分享一例肝癌肺轉(zhuǎn)移放療聯(lián)合免疫治療產(chǎn)生遠隔效應病例，以期為放療與免疫治療的協(xié)同作用提供新的臨床參考。

患者基本信息

• 患者女性，47歲；

• 初始入院主訴：反復右上腹部隱痛1年；

• 既往無特殊病史。

既往檢查及初步診斷

• 患者于2023年11月無明顯誘因出現(xiàn)右上腹部間斷隱痛，無惡心、嘔吐，無腹脹、腹瀉，無瘙癢黃染。未予重視。

• 2024年11月2日出現(xiàn)右上腹部疼痛較前加重，于2024-11-11就診某醫(yī)院完善檢驗提示：AFP：18.9ng/ml。

• 2024-11-15胸腹部增強CT示：1．肝右后葉占位性病變，考慮原發(fā)性肝癌伴周圍多發(fā)子灶形成，局部突破肝臟包膜向輪廓外生長，不除外侵犯右側(cè)腎上腺可能；右后縱隔（左心房右后方）、肝門及腹膜后多發(fā)增大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)；2．雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤；3．主胰管稍擴張。

• 臨床診斷肝惡性腫瘤，2024-11-18于介入科行TACE＋肝臟穿刺病理活檢，術后病理示：（肝臟）鏡下形態(tài)結(jié)合免疫表型符合中分化肝細胞癌。詳見下圖：

治療情況

• 于2024-11-20開始卡瑞利珠單抗（200mg，d1，Q3W）＋阿帕替尼（250mg，QD）治療。

• 2024-12-10復查CT示肝右后葉病灶內(nèi)仍存在活性，病灶周圍多發(fā)子灶形成，部分較前略增大。

• 2024-12-12在介入下行肝動脈栓塞化療。

• 2024-12-19、2025-01-14、2025-2-6行第2-4周期免疫治療：卡瑞利珠單抗200mg，d1，Q3W。持續(xù)阿帕替尼靶向治療，2025-01-15開始針對肝病灶及右肺部分轉(zhuǎn)移灶行姑息性放療，具體為：IMRT , PTV 60Gy/20F。放療結(jié)束后3周返院復查提示肝臟活性病灶范圍較前明顯縮小，雙肺轉(zhuǎn)移灶均較前減少、縮小。具體影像報告如下：
  

• 患者放療前影像（圖1）及放療靶區(qū)圖像（圖2）、放療后3周的影像（圖3）如下：

圖1 放療前肺部影像

圖2 放療靶區(qū)圖像

圖3 放療后3周的影像

• 該患者通過放療聯(lián)合免疫治療，產(chǎn)生了遠隔效應：左肺未放療病灶均明顯減少、縮小。

病例總結(jié)

• 患者為肝癌CNLC IIIB期，經(jīng)過肝介入治療聯(lián)合系統(tǒng)治療后，肝臟病灶稍增大，肺部轉(zhuǎn)移病灶無縮小。因此，我們采用了局部放療手段，但為了減輕放療所導致的肺部相關不良副反應及血液學毒性，我們設計照射肝臟病灶及右肺下葉三個病灶，在不更改系統(tǒng)治療手段的情況下，放療結(jié)束后3周復查影像提示：肝臟活性病灶較前減少，雙肺轉(zhuǎn)移瘤均較前減少、縮小。

張學兵醫(yī)生點評

患者通過放療聯(lián)合免疫治療，產(chǎn)生了遠隔效應：左肺未放療病灶均明顯減少、縮小。那么遠隔效應產(chǎn)生的具體機制以及如何來增強遠隔效應呢？

首先，遠隔效應產(chǎn)生的具體機制可能有以下三點：

①.免疫激活與抗原釋放

放療通過誘導腫瘤細胞DNA損傷，釋放腫瘤相關抗原（TAAs）和損傷相關分子模式（DAMPs），如高遷移率族蛋白1（HMGB1）和鈣網(wǎng)蛋白，激活樹突狀細胞（DCs）并促進抗原交叉呈遞，從而激活CD8+ T細胞。輻射還可上調(diào)干擾素β（IFN-β）和TLR4信號通路，增強T細胞對腫瘤的識別能力。

②.免疫抑制微環(huán)境的調(diào)控

近期研究發(fā)現(xiàn)，放療可能通過PAI-1/SFRP2信號軸誘導遠處腫瘤周細胞轉(zhuǎn)化為癌癥相關成纖維細胞（SFRP2high CAFs），形成血管周圍免疫抑制微環(huán)境，阻礙CD8+ T細胞浸潤。PAI-1通過LRP1/p65通路觸發(fā)CAFs的生成，抑制HPGD和CXCL4的表達，進一步限制T細胞募集。

③.代謝與微生物組的調(diào)節(jié)

腸道低劑量放療（1–3 Gy）可通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)（如富集Christensenella minuta）和代謝產(chǎn)物（如次級膽汁酸），增強樹突狀細胞活性及CD8+ T細胞的腫瘤浸潤，逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥。

遠隔效應可以給患者帶來治療獲益，但它的發(fā)生率比較低，廣泛的應用價值有限。隨著免疫治療的出現(xiàn)，放射治療與免疫治療相結(jié)合，與單獨使用放射治療或免疫治療來對比，放射治療聯(lián)合免疫治療可以大大提高遠隔效應發(fā)生概率。并且不同的免疫抑制劑可以通過不一樣的免疫應答來增強遠隔效應。一些新靶點及干預措施也可以增強遠隔效應。比如：

①抑制PAI-1（如PAI-039）或SFRP2（中和抗體）可逆轉(zhuǎn)CAFs的免疫抑制功能，在異種移植模型中顯著增強遠隔效應。

②通過低劑量放療或益生菌干預，富集免疫激活菌群（如Christensenella minuta），減少Parabacteroides distasonis等耐藥相關菌，從而來提升免疫治療的療效。

將放射治療和免疫治療更加協(xié)調(diào)的相結(jié)合起來，提高遠隔效應發(fā)生率，可能會對患者治療效果產(chǎn)生很大的獲益，進而改善患者的預后并挽救更多的生命。

病例點評專家

張學兵 醫(yī)生

贛州市人民醫(yī)院

• 醫(yī)學碩士，主治醫(yī)師

• 江西省整合醫(yī)學學會腫瘤分子靶向治療分會委員

• 江西省整合醫(yī)學學會腫瘤精準治療分會委員

• 江西省整合醫(yī)學學會腫瘤贛州分會委員

• 贛州市抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會第一屆委員會委員

參考文獻：

1. Zhang Y-P，et al. PAI-1-driven SFRP2high Cancer-associated fibroblasts hijack the abscopal effect of radioimmunotherapy. Cancer Cell. 2025 Mar 12:S1535-6108(25)00076-5.

2. Chen J, et al. Low-dose irradiation of the gut improves the efficacy of PD-L1 blockade in metastatic cancer patients. Cancer Cell. 2025 Mar 10;43(3):361-379.

3. Shu R, Lai J-P, Liu D-H, et al. Research progress on enhancing the abscopal effect through the combination of radiation and immunotherapy. Advances in Clinical Medicine. 2024;14(3):1824-1830.

4. Chen D-W, Theelen W, Welsh J, et al.Pembrolizumab with or without radiotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. The Lancet Respiratory Medicine. 2020;8(12):1163-1174.

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