撰文丨雪月

抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量的增加通過克隆性增殖實(shí)現(xiàn)，是適應(yīng)性免疫的基石。這個(gè)過程的啟動(dòng)稱為T細(xì)胞“初始激活（priming）”，依賴于T細(xì)胞與抗原遞呈樹突狀細(xì)胞（DC）的相互作用，并涉及TCR激活、共刺激信號(hào)以及炎癥性細(xì)胞因子的作用。這些信號(hào)的交換在繼發(fā)性淋巴器官中通過持續(xù)約24小時(shí)的細(xì)胞間互動(dòng)完成。隨后T細(xì)胞脫離DC并恢復(fù)遷移，迅速增殖并分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞。

在初始激活后，T細(xì)胞開始遷移，目前尚不清楚如IL-12和IL-2等細(xì)胞因子的旁分泌信號(hào)是如何被這些活動(dòng)遷移的T細(xì)胞有效傳遞或接收的。此外，IL-2的主要來源——CD4輔助性T細(xì)胞，通常被認(rèn)為在對(duì)病原體的CD8+ T細(xì)胞初級(jí)應(yīng)答中不是必需的，因此其作為關(guān)鍵細(xì)胞因子來源的作用尚不明確。

來自德國維爾茨堡系統(tǒng)免疫學(xué)研究所的Wolfgang Kastenmu?ller團(tuán)隊(duì)在Science上發(fā)表題為

A distinct priming phase regulates CD8 T cell immunity by orchestrating paracrine IL-2 signals

作者用VV-GP感染小鼠，轉(zhuǎn)入熒光標(biāo)記的P14（CD8）T細(xì)胞，通過CD62L阻斷實(shí)現(xiàn)同步激活，并用活體成像觀察淋巴結(jié)中CD8 T細(xì)胞與DC的相互作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個(gè)發(fā)生在感染后第3天的“第二啟動(dòng)階段”，此時(shí)高親和力的CD8 T細(xì)胞再次與DC發(fā)生長(zhǎng)時(shí)間接觸，并停留在濾泡下區(qū)域。

為了研究CXCR3在CD8+ T細(xì)胞中的作用。作者比較WT和CXCR3敲除OT-1 CD8+ T細(xì)胞在VV-OVA感染小鼠淋巴結(jié)中的定位與行為。分析顯示CXCR3促進(jìn)CD8+T細(xì)胞在濾泡下區(qū)域的聚集與停留，是進(jìn)入第二啟動(dòng)階段并接收IL-2信號(hào)的關(guān)鍵。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)VV-OVA感染小鼠中WT與CXCR3 KO OT-1 T細(xì)胞的pSTAT5水平。發(fā)現(xiàn)CXCR3缺失導(dǎo)致CD8 T細(xì)胞pSTAT5水平下降，表明無法充分接收IL-2信號(hào)，進(jìn)而影響效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）生成。

為了探索Treg細(xì)胞對(duì)IL-2可及性的調(diào)控作用。作者在Foxp3-DTR小鼠中敲除Treg細(xì)胞，并檢測(cè)CD8+ T細(xì)胞KLRG1表達(dá)與pSTAT5水平。結(jié)果顯示Treg細(xì)胞通過限制IL-2可及性來抑制CD8 T細(xì)胞增殖和效應(yīng)化分化。而且這個(gè)作用不依賴CXCR3。作者又使用CD4-DTR小鼠選擇性敲除CD4+T細(xì)胞，并監(jiān)測(cè)pSTAT5水平與CD8+ T細(xì)胞數(shù)量及效應(yīng)化標(biāo)志。分析發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞是第二啟動(dòng)階段中IL-2的主要來源，其缺失顯著減少CD8+T細(xì)胞擴(kuò)增和效應(yīng)分化。

最后作者研究了TCR親和力與進(jìn)入第二啟動(dòng)階段的關(guān)系。作者比較OT-1（高親和力）與OT-3（低親和力）CD8+ T細(xì)胞的行為，包括IVM觀察、pSTAT5水平、Teff生成。結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有高親和力CD8+ T細(xì)胞（OT-1）能在第二階段重新與DC結(jié)合并接收IL-2，低親和力細(xì)胞（OT-3）則不能，最終擴(kuò)增受限。

本研究揭示了一個(gè)依賴CXCR3的CD8? T細(xì)胞“第二啟動(dòng)階段”，通過CD4? T細(xì)胞提供的IL-2信號(hào)選擇性擴(kuò)增高親和力克隆，為優(yōu)化疫苗設(shè)計(jì)和免疫治療提供了新的時(shí)空調(diào)控靶點(diǎn)。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq1405

制版人： 十一

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