康熙十二年(1673年)十一月，鎮守云南的平西王吳三桂誅殺云南巡撫朱國治，自稱天下都招討兵馬大元帥，以"興明討虜"為旗號，宣布反清。由于吳三桂在永歷十六年（1662年）在昆明弒殺南明永歷皇帝朱由榔，吳三桂所謂的反清復明是沒有人相信的。但吳三桂拉開的反清大幕，卻也振奮了漢人反清復明的信心。

當時占據臺灣以大明遺臣自居的明鄭集團掌門人鄭經（鄭成功的兒子）認為這是“反攻大陸”的絕佳機會，于是鄭經積極準備兵馬，伺機反攻。康熙十三年（1674年）四月，鎮守福建的耿精忠響應吳三桂，在福州斬殺清廷官吏，正式反清。耿精忠以提供戰船給鄭經為條件邀約鄭經出兵協助自己共同打擊清軍，鄭經遂以世子鄭克臧為監國，命陳永華輔政留守。自率鄭軍主力渡海到廈門。鄭經要求耿精忠將漳州、泉州兩地讓給自己作為屯兵屯糧之所，但此時的耿精忠已經基本殲滅了福建境內的清軍，認為無需鄭經助戰，遂拒絕了鄭經的建議。

于是，鄭經用武力奪取了海澄、同安等地，再加上鄭經部軍紀嚴明，旗號又是反清復明，泉州、漳州、潮州等地的漢人反清勢力紛紛歸附，鄭經勢力大震。康熙十四年（1675年）正月，耿精忠與鄭經出于共同應對清軍威脅的角度考慮，達成和解，雙方以楓亭（今仙游縣楓亭鎮）為界限，北方屬耿精忠、南方屬鄭經，至此鄭經已經控制了泉州、漳州、潮州三州之地。康熙十五年（1676年），鄭經擊敗鎮守廣東的平南王尚之信，奪取惠州，迫使尚之信加入反清陣營，至此三藩全部反清，三藩之亂達到最大規模，鄭經控制的地盤也達到極盛。

隨著尚之信的反清，鄭經周圍也全部成了理論上的盟友，這也間接限制了鄭經的擴張。耿精忠、尚之信皆為此前的降清將領，鄭經則是鄭成功余部，此前一直是死敵，現在勉強因為反清走到了一起，雙方的矛盾其實是根深蒂固、不可調和的，隨著清軍的威脅暫退，他們之間的矛盾又開始浮現，繼而又開始了南明的老傳統——內訌。

康熙十五年（1676年）五月，耿精忠計劃與吳三桂部夾擊江西，繼而使西南與東南兩大反清基地連成一片，耿精忠征召自己的部將汀州（今長汀）總兵劉應麟從征江西，但劉應麟留戀八閩繁華，不想跟著耿精忠西征流血。于是，劉應麟暗中聯絡鄭經，并將汀州獻給鄭經，以求鄭經的庇護。鄭經與耿精忠是盟友，按理說不應該接受盟友叛將，但鄭經貪戀汀州城，私自接受了劉應麟和汀州城。鄭經此舉可謂赤裸裸地背信棄義，自然引起了耿精忠的極大憤怒，二人也由此決裂。

耿精忠把本來西征的軍隊用來東討鄭經、劉應麟，此舉導致攻打江西的吳三桂部陷入孤軍奮戰的窘境，最終江西被清軍控制，打通東南、西南的戰略破產。而耿精忠在與鄭經、劉應麟的交戰過程中，江西境內的清軍也趁機攻入福建境內，導致耿精忠受到清軍、鄭軍的兩面夾擊，最終被清軍擊敗，耿精忠不得不再次歸降清軍。

耿精忠敗降后，鄭經只得獨立面對清軍的壓力，形勢愈加不利。康熙十五年（1676年）十月，清軍與鄭經在烏龍江激戰，鄭經大敗，被迫退守廈門，其先控制的泉州、漳州、潮州、惠州全部得而復失，鄭經西征行動就此草草落幕。鄭經西征可謂南明最后一次反清復明的努力，戰事初期也算勢如破竹，但因為鄭經本人的短視再加上各路反清勢力內部的矛盾，最終陷入內訌，導致功敗垂成。不久以后，清軍平定三藩之亂，大陸上的反清勢力被全部蕩平，困守臺灣一隅之地的明鄭集團末日也即將來臨。