減重節(jié)食，常常會讓我們感受到饑餓，但你是否知道，這種饑餓感不僅僅是身體對食物的需求，它還可能在悄悄地改變我們的免疫系統(tǒng)。

最近，曼徹斯特大學(xué)的研究人員在Science Immunology上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，揭示了大腦對饑餓的感知如何獨(dú)立于營養(yǎng)水平，直接調(diào)控免疫細(xì)胞的動態(tài)。

這一發(fā)現(xiàn)不僅顛覆了我們對饑餓與免疫關(guān)系的傳統(tǒng)認(rèn)知，還為治療多種疾病提供了新的思路。

研究背景：饑餓與免疫的神秘聯(lián)系

長期以來，科學(xué)界一直認(rèn)為，生物體的代謝狀態(tài)，如禁食或進(jìn)食，會對免疫細(xì)胞的動態(tài)產(chǎn)生影響。這種影響通常被認(rèn)為是由營養(yǎng)水平的改變直接驅(qū)動的。例如，在禁食期間，由于營養(yǎng)攝入減少，免疫細(xì)胞的動員和功能也會相應(yīng)發(fā)生變化。然而，這種觀點(diǎn)一直未能解釋一個關(guān)鍵問題：為什么在營養(yǎng)充足的情況下，人為誘導(dǎo)的饑餓感也能引發(fā)類似的免疫變化？

曼徹斯特大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)通過一系列精巧的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)大腦對饑餓或飽腹感的感知本身，而非實(shí)際的營養(yǎng)攝入，就足以驅(qū)動免疫細(xì)胞的變化。這一發(fā)現(xiàn)徹底顛覆了以往對禁食時免疫系統(tǒng)變化機(jī)制的傳統(tǒng)認(rèn)知，揭示了大腦在其中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。

研究方法：多技術(shù)手段精準(zhǔn)調(diào)控神經(jīng)元

研究人員以小鼠為研究對象，運(yùn)用了多種前沿技術(shù)手段。研究人員構(gòu)建了多種轉(zhuǎn)基因小鼠模型，如AgRP-Dq、AgRP-TeTLC等，用于精準(zhǔn)調(diào)控特定神經(jīng)元的活動。通過化學(xué)遺傳學(xué)和光遺傳學(xué)技術(shù)，研究人員可以人為地激活或抑制神經(jīng)元。

此外，研究人員還利用流式細(xì)胞術(shù)分析血液和骨髓中不同免疫細(xì)胞的數(shù)量及比例，通過酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測血漿中CCL2和皮質(zhì)酮等物質(zhì)的水平，并結(jié)合免疫熒光染色、Western blotting 以及基因表達(dá)分析等手段，從分子層面深入探究相關(guān)機(jī)制。

研究結(jié)果：大腦感知饑餓，免疫細(xì)胞隨之改變

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)研究人員激活下丘腦中促進(jìn)饑餓的AgRP神經(jīng)元時，小鼠血液中的Ly6CHi經(jīng)典單核細(xì)胞數(shù)量顯著減少，這一效果與自然禁食20小時的小鼠極為相似(圖1)。

圖1

相反，激活促進(jìn)飽腹感的POMC神經(jīng)元則會增加循環(huán)Ly6CHi單核細(xì)胞的數(shù)量。這表明，AgRP神經(jīng)元的活動對于調(diào)節(jié)循環(huán)Ly6CHi單核細(xì)胞數(shù)量是必要且充分的(圖2)。

圖2

從機(jī)制上講，AgRP神經(jīng)元通過交感神經(jīng)調(diào)節(jié)肝臟的mTOR信號通路，降低血漿中趨化因子配體2（CCL2）的水平，從而減少單核細(xì)胞的遷移能力。同時，AgRP神經(jīng)元誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮釋放和糖皮質(zhì)激素受體的激活也在這一過程中起到了關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了大腦通過感知代謝狀態(tài)，直接干預(yù)免疫細(xì)胞的動員與功能(圖3)。

圖3

這項(xiàng)研究還深入剖析了AgRP神經(jīng)元在調(diào)控循環(huán)Ly6CHi單核細(xì)胞數(shù)量方面所發(fā)揮的協(xié)同作用機(jī)制，特別是其通過MC4RPVN神經(jīng)元以及糖皮質(zhì)激素受體（GR）激活途徑所達(dá)成的調(diào)控效果。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)揭示，當(dāng)對MC4RPVN神經(jīng)元進(jìn)行抑制處理時，肝臟內(nèi)的mTOR信號通路會出現(xiàn)減弱現(xiàn)象，然而這一變化并不足以直接導(dǎo)致Ly6CHi單核細(xì)胞數(shù)量的減少。相反，若采用化學(xué)遺傳學(xué)方法激活A(yù)gRP神經(jīng)元，并同時阻斷GR信號通路，則能夠有效防止Ly6CHi單核細(xì)胞數(shù)量的下降(圖4)。

圖4

研究結(jié)論：大腦主導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，獨(dú)立于營養(yǎng)水平

這項(xiàng)研究的結(jié)論具有重要意義。它表明，大腦對饑餓和飽腹感的感知能夠強(qiáng)有力地調(diào)節(jié)外周免疫細(xì)胞水平，這一調(diào)節(jié)作用獨(dú)立于實(shí)際的營養(yǎng)水平，而是響應(yīng)于對能量狀態(tài)的感知變化。這一發(fā)現(xiàn)不僅改變了我們對免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制的理解，還為開發(fā)針對代謝和免疫相關(guān)疾病的新療法提供了潛在的靶點(diǎn)。

未來展望：從代謝干預(yù)到神經(jīng)免疫調(diào)控

這一發(fā)現(xiàn)提醒我們，身心之間的聯(lián)系比我們想象的更為緊密。未來的研究可能會進(jìn)一步探索大腦如何通過神經(jīng)和內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的動態(tài)變化，從而為開發(fā)基于神經(jīng)調(diào)控的免疫治療策略提供更多的可能性。

總之，曼徹斯特大學(xué)的這項(xiàng)研究不僅揭示了大腦與免疫系統(tǒng)之間的“對話機(jī)制”，還為未來的醫(yī)學(xué)研究和臨床應(yīng)用提供了新的方向。隨著對這一領(lǐng)域的深入研究，我們有望開發(fā)出更多基于神經(jīng)免疫調(diào)控的創(chuàng)新療法，為人類健康帶來更大的福祉。

參考文獻(xiàn)

Cavalcanti de Albuquerque JP, Hunter J, Domingues RG,et al. Brain sensing of metabolic state regulates circulating monocytes. Sci Immunol. 2025 Apr 4;10(106):eadr3226. doi: 10.1126/sciimmunol.adr3226. Epub 2025 Apr 4. PMID: 40184437.

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