蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）是一種基于E3連接酶和泛素-蛋白酶體系統的靶向蛋白降解（TPD）技術，具有靶點選擇性強、作用機制獨特等優勢。盡管該技術在新藥研發中展現出廣闊前景，但當前已被廣泛用于PROTAC設計的E3連接酶仍局限于CRBN、VHL等少數幾種，因此開發新的E3連接酶工具對于拓展TPD策略的應用具有重要意義。

天津醫科大學董城教授課題組長期致力于E3連接酶底物識別機制的基礎研究，系統解析了多個關鍵E3連接酶識別degron的分子規律，包括：GID4識別N端脯氨酸（Nat Chem Biol, 2018；PNAS, 2020）、ZYG11B和ZER1識別N端甘氨酸（Mol Cell, 2021；Nat Commun, 2022）、FEM1C識別C端精氨酸（Nat Chem Biol, 2021）、TRIM7識別C端谷氨酰胺（PNAS, 2022）、Pirh2識別C端丙氨酸（Nat Commun, 2023）、ASB7識別中間降解因子（Nat Commun, 2024）等，此外還開發了基于ZYG11B的核酸適配體靶向降解平臺（Nat Commun, 2025），為TPD技術奠定了堅實的基礎。

2025年4月28日，天津醫科大學董城教授聯合石磊、陳東星、謝松波教授團隊在Nature Structural & Molecular Biology期刊在線發表了題為

Design of PROTACs utilizing the E3 ligase GID4 for targeted protein degradation

研究團隊在前期機制研究基礎上，合作開發了GID4的高親和力小分子配體PFI-7。本研究中基于該配體與BRD4抑制劑JQ1，設計出首個GID4-PROTAC分子NEP108，實現了BRD4的體內降解。通過解析GID4-NEP108-BRD4三元復合物的晶體結構，研究揭示了GID4介導底物泛素化與降解的結構基礎。

為進一步提升PROTAC效能，基于結構分析，研究團隊在NEP108的基礎上引入剛性哌嗪基團，優化得到新型降解劑NEP162。NEP162不僅增強了三元復合物的穩定性，還顯著提升了細胞降解效率。結構研究發現，GID4-NEP162-BRD4復合物存在“J型”和“L型”兩種動態構象，揭示了PROTAC介導三元復合物構建過程中的構象多樣性。

a, 基于GID4的NEP162降解劑的化學結構; b, NEP162的藥代動力學研究;c, GID4-NEP108-BRD4, GID4-NEP162-BRD4不同構象的三元復合物晶體結構疊加

功能驗證顯示，NEP162可在細胞水平高效降解BRD4，具有抑制細胞增殖和誘導凋亡的生物活性。在小鼠腫瘤模型中，NEP162（15 mg/kg，腹腔注射）可顯著抑制腫瘤生長，且在體重監測與主要器官病理分析中未發現明顯毒性，展示出良好的體內安全性。

此外，研究還發現NEP162可選擇性降解BET家族中的BRD2和BRD4，而對BRD3無明顯作用，體現出優良的選擇性。研究團隊進一步將GID4-PROTAC策略應用于ERα和SMARCA2等致病蛋白，驗證了GID4在靶向多類蛋白降解中的廣泛適用性。

本研究首次建立了GID4介導的PROTAC靶向降解體系，拓展了E3連接酶在TPD技術中的應用范圍，為靶向“不可成藥”蛋白的精準藥物開發提供了新的策略與方向。

天津醫科大學董城教授、石磊教授、陳東星教授和謝松波教授為本研究的共同通訊作者。天津醫科大學博士生李艷冉、博士包凱文、博士生孫吉躍以及山東師范大學博士葛瑞鑫為共同第一作者。

http://doi.org/10.1038/s41594-025-01537-1

制版人： 十一

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