撰文 | 我的閨蜜老紅帽

細(xì)胞療法，是以多能干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞產(chǎn)品為核心的治療手段，有望治療包括帕金森病在內(nèi)的多種疾病。之前的臨床前和臨床工作指出，將胎兒神經(jīng)組織移植到宿主大腦中，可以在結(jié)構(gòu)和功能上替代多巴胺神經(jīng)元，從而逆轉(zhuǎn)小鼠帕金森模型和帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)異常【1】。近期有工作采用人類多能干細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)祖細(xì)胞，并取得了一定進(jìn)展【2】。雖然這些工作展示了細(xì)胞療法的有效性和安全性，但同種異體移植物的免疫原性問(wèn)題仍舊值得注意。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是免疫豁免器官，基本上不含有抗原呈遞細(xì)胞（APCs）和傳統(tǒng)淋巴管，并且有證據(jù)表明，同種異體神經(jīng)祖細(xì)胞移植的免疫原性較低【3】。然而，將細(xì)胞移植入宿主大腦的過(guò)程無(wú)意中破壞了血腦屏障，導(dǎo)致局部炎癥，大腦常駐免疫細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）響應(yīng)明顯增強(qiáng)，外周樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤(rùn)水平明顯提升【3,4】。此外，移植物抗原還會(huì)通過(guò)腦膜淋巴管從中樞神經(jīng)系統(tǒng)排出，到達(dá)頸部淋巴結(jié)，并直接與外周免疫系統(tǒng)相互作用，激活原初T細(xì)胞，啟動(dòng)外周免疫反應(yīng)，募集活化淋巴細(xì)胞到移植部位【5】?？偟膩?lái)說(shuō)，上述結(jié)果強(qiáng)調(diào)了機(jī)體對(duì)新植入神經(jīng)元的免疫反應(yīng)是復(fù)雜的，涉及多種免疫細(xì)胞類型以及直接和間接響應(yīng)。

在神經(jīng)祖細(xì)胞移植的同時(shí)，服用免疫抑制藥物，可以在一定程度上預(yù)防神經(jīng)移植排斥反應(yīng)【3】。然而，免疫抑制藥物副作用明顯，感染和癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加，多器官并發(fā)癥發(fā)病率提升，最終導(dǎo)致預(yù)期壽命縮短【6】。為了解決以上問(wèn)題，在上述方案基礎(chǔ)上，患者自體干細(xì)胞移植方案也提上日程【7】。目前，神經(jīng)祖細(xì)胞移植需要嚴(yán)格的人類白細(xì)胞抗原（HLA）匹配，而且，學(xué)界力圖構(gòu)建可以覆蓋大部分人群的人類多能干細(xì)胞系“單倍庫(kù)”。然而，盡管可以以最常見(jiàn)的HLA作為出發(fā)點(diǎn)，預(yù)估150個(gè)多能干細(xì)胞系可以覆蓋了93%的英國(guó)人口，50個(gè)系覆蓋91%的日本人口，但是，覆蓋率遠(yuǎn)達(dá)不到百分之百【8】。并且有證據(jù)表明，在動(dòng)物帕金森模型中，即使主要組織相容性復(fù)合體（MHC）匹配，神經(jīng)移植后仍能觀察到殘留的免疫反應(yīng)。

為了尋找普適的免疫耐受策略，研究人員將目光轉(zhuǎn)向自然界。最典型的免疫逃逸案例是胎盤。機(jī)體可以通過(guò)阻斷免疫細(xì)胞的擴(kuò)增、抗原遞呈細(xì)胞的遷移和共刺激活性，以及細(xì)胞凋亡和吞噬作用，在抗炎微環(huán)境中“免疫屏蔽”自己。

近日，來(lái)自澳大利亞墨爾本Florey Institute of Neuroscience and Mental Health的Clare L. Parish研究組在Cell Stem Cell上發(fā)表了文章A cloaked human stem-cell-derived neural graft capable of functional integration and immune evasion in rodent models，展示了一種工程化的人類多能干細(xì)胞細(xì)胞系，移植入宿主后，基本上不會(huì)激活宿主免疫系統(tǒng)，還會(huì)逆轉(zhuǎn)帕金森大鼠的運(yùn)動(dòng)異常癥狀。

作者所設(shè)計(jì)的小鼠和人類多能干細(xì)胞系，主要特征是過(guò)表達(dá)8種免疫調(diào)節(jié)基因，包括PDL1、CD200、CD47、HLA-G、FASL、SERPINB9、CCL21和MFGE8，這些基因已被證明在胎盤和癌癥中上調(diào)，并且參與調(diào)節(jié)與異體免疫反應(yīng)相關(guān)的免疫細(xì)胞，稱為“H1-8IM”。但是，免疫耐受會(huì)增加致瘤風(fēng)險(xiǎn)。因此，該細(xì)胞系還表達(dá)單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）基因，該基因與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶I基因（CDK1）轉(zhuǎn)錄相關(guān)，在更昔洛韋（ganciclovir）給藥后，可以實(shí)現(xiàn)移植體內(nèi)增殖細(xì)胞消融。這一細(xì)胞系稱為H1-FS-8IM。具體如下圖所示：

接下來(lái)，作者評(píng)估了H1-FS-8IM是否可以替代腹側(cè)中腦多巴胺能（vmDA）神經(jīng)祖細(xì)胞進(jìn)行移植。結(jié)果顯示，H1-FS- 8IM能夠分化為vmDA祖細(xì)胞。更為重要的是， 在終末分化時(shí)，H1-FS-8IM神經(jīng)元的8種免疫調(diào)節(jié)基因過(guò)表達(dá)水平仍舊很高。作者還在體外檢測(cè)了H1-FS-8IM神經(jīng)元是否具有免疫豁免能力，并且確定，T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞均不會(huì)對(duì)H1-FS-8IM神經(jīng)元起響應(yīng)。

再下來(lái)，作者采用人源化小鼠模型，確定H1-FS-8IM移植的影響。作者發(fā)現(xiàn)，H1-FS-8IM來(lái)源的vmDA神經(jīng)元能夠在結(jié)構(gòu)和功能上整合到嚙齒動(dòng)物帕金森模型中，并逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)缺陷。作者還發(fā)現(xiàn)，同種異體H1-FS-8IM移植可避免排斥反應(yīng)，而人類多能干細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)移植物可激活免疫細(xì)胞，提升血液和腦脊液中的炎癥因子水平，并引起脾和淋巴結(jié)腫大。

綜上所述，作者所搭建的人類多能干細(xì)胞細(xì)胞系（H1-FS-8IM），在體外共培養(yǎng)中，不會(huì)激活T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。在人源化小鼠中，H1-FS-8IM移植可以逆轉(zhuǎn)了帕金森大鼠的運(yùn)動(dòng)缺陷。這些結(jié)果表明，H1-FS-8IM是一類普適安全的細(xì)胞產(chǎn)品，有望在治療帕金森病等疾病方面發(fā)揮作用。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.03.008

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Steinbeck, J.A., and Studer, L. (2015). Moving stem cells to the clinic: po- tential and limitations for brain repair.Neuron86, 187–206. https://doi.org/ 10.1016/j.neuron.2015.03.002.

2. Barker, R.A., Parmar, M., Studer, L., and Takahashi, J. (2017). Human Trials of Stem Cell-Derived Dopamine Neurons for Parkinson’s Disease: Dawn of a New Era.Cell Stem Cell21, 569–573. https://doi.org/10. 1016/j.stem.2017.09.014.

3. Qarin, S., Howlett, S.K., Jones, J.L., and Barker, R.A. (2021). The immuno- genicity of midbrain dopaminergic neurons and the implications for neural grafting trials in Parkinson’s disease.Neuronal Signal.5, NS20200083. https://doi.org/10.1042/NS20200083.

4. Sloan, D.J., Wood, M.J., and Charlton, H.M. (1991). The immune response to intracerebral neural grafts.Trends Neurosci.14, 341–346. https://doi. org/10.1016/0166-2236(91)90159-r.

5. Louveau, A., Harris, T.H., and Kipnis, J. (2015). Revisiting the Mechanisms of CNS Immune Privilege.Trends Immunol.36, 569–577. https://doi.org/ 10.1016/j.it.2015.08.006.

6. Riminton, D.S., Hartung, H.P., and Reddel, S.W. (2011). Managing the risks of immunosuppression.Curr. Opin. Neurol.24, 217–223. https:// doi.org/10.1097/WCO.0b013e328346d47d.

7. Lanza, R., Russell, D.W., and Nagy, A. (2019). Engineering universal cells that evade immune detection.Nat. Rev. Immunol.19, 723–733. https:// doi.org/10.1038/s41577-019-0200-1.

8. Taylor, C.J., Peacock, S., Chaudhry, A.N., Bradley, J.A., and Bolton, E.M. (2012). Generating an iPSC bank for HLA-matched tissue transplantation based on known donor and recipient HLA types.Cell Stem Cell11, 147–152. https://doi.org/10.1016/j.stem.2012.07.014.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會(huì)議資訊

近期直播推薦