編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）是一種由細(xì)胞質(zhì)內(nèi)病原體或內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)的檢測(cè)所觸發(fā)的程序性壞死類(lèi)型。發(fā)生細(xì)胞焦亡的細(xì)胞會(huì)呈現(xiàn)出腫脹、體積增大的形態(tài)，最終發(fā)生細(xì)胞裂解，將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的成分（例如蛋白質(zhì)、代謝物和核酸）釋放到細(xì)胞外空間。這些分子可作為損傷相關(guān)分子模式（DAMP）發(fā)揮作用，當(dāng)被鄰近細(xì)胞檢測(cè)到時(shí)會(huì)引發(fā)炎癥。

從機(jī)制上講，細(xì)胞焦亡是由 gasdermin 蛋白家族成員啟動(dòng)的，該蛋白家族成員十年前被確認(rèn)為細(xì)胞死亡的孔道形成執(zhí)行者。

哺乳動(dòng)物的 gasdermin 由一個(gè)細(xì)胞毒性 N 端結(jié)構(gòu)域、一個(gè)靈活的連接區(qū)以及一個(gè)與 N 端結(jié)合并抑制其活性的 C 端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域組成。連接區(qū)內(nèi)的蛋白水解切割會(huì)釋放出 N 端結(jié)構(gòu)域，使其能夠靶向各種細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)（包括核膜、線粒體膜和質(zhì)膜），在這些膜上形成大的跨膜孔。質(zhì)膜上的 gasdermin 孔破壞了電化學(xué)梯度，導(dǎo)致水分子流入和細(xì)胞腫脹。它們的形成還會(huì)激活膜蛋白損傷誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子 1（NINJ1），該蛋白發(fā)生寡聚化，從而導(dǎo)致質(zhì)膜完全破裂并釋放出大量損傷相關(guān)分子模式（DAMP）。

自從被發(fā)現(xiàn)是打孔蛋白以來(lái)，gasdermin 蛋白不僅在宿主防御中，而且在各種病理?xiàng)l件下都與細(xì)胞焦亡相關(guān)聯(lián)。

這篇綜述論文探討了細(xì)胞焦亡的歷史、近期有關(guān) gasdermin 激活的新見(jiàn)解、孔形成對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的影響，以及細(xì)胞焦亡的生理作用。

2025 年 4 月 2 日 ，瑞士洛桑大學(xué)Petr Broz教授在Cell Research期刊發(fā)表了題為 ： Pyroptosis: molecular mechanisms and roles in disease 的綜述論文。

細(xì)胞死亡是多細(xì)胞生物發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)維持以及免疫和宿主防御所必需的一個(gè)重要過(guò)程。程序性細(xì)胞死亡（PCD）的重要性體現(xiàn)在這樣一個(gè)事實(shí)：在調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的信號(hào)通路存在缺陷的動(dòng)物中，胚胎發(fā)育期間會(huì)死亡，出現(xiàn)發(fā)育缺陷，或者更容易受到感染。

細(xì)胞死亡最初被分為兩種形式：一種是主動(dòng)執(zhí)行或受調(diào)控的細(xì)胞死亡形式，稱(chēng)為細(xì)胞凋亡（Apoptosis）；另一種是由外部因素（如細(xì)胞損傷或毒素）引起的被動(dòng)、不受調(diào)控的細(xì)胞破裂，稱(chēng)為細(xì)胞壞死（Necrosis）。

細(xì)胞凋亡是由特定的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)的，這些級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)節(jié)凋亡性半胱天冬酶（一種執(zhí)行細(xì)胞死亡的蛋白酶家族）的激活，因此被歸類(lèi)為序性細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡能保持細(xì)胞質(zhì)膜的完整性，因此通常被認(rèn)為在免疫學(xué)上是無(wú)反應(yīng)的，而細(xì)胞壞死期間細(xì)胞質(zhì)膜破裂會(huì)釋放細(xì)胞質(zhì)因子，這些因子作為所謂的“危險(xiǎn)信號(hào)”或“損傷相關(guān)分子模式（DAMP）”，即當(dāng)被鄰近細(xì)胞檢測(cè)到時(shí)會(huì)引發(fā)組織炎癥的分子。

過(guò)去二十年的研究模糊了程序性細(xì)胞死亡和細(xì)胞壞死之間的區(qū)別，因?yàn)橐寻l(fā)現(xiàn)了幾種其他細(xì)胞死亡方式，它們都導(dǎo)致一種程序性或受調(diào)控的壞死形式。在這些細(xì)胞死亡方式中，研究得最為透徹的是細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）、壞死性凋亡（Necroptosis）和鐵死亡（Ferroptosis）。

在這篇綜述中，Petr Broz教授重點(diǎn)關(guān)注細(xì)胞焦亡，這種細(xì)胞死亡形式于 1990 年代末首次被報(bào)道，是宿主對(duì)病原體感染免疫反應(yīng)的一部分。細(xì)胞焦亡主要與炎性小體復(fù)合物的激活有關(guān)，炎性小體復(fù)合物是由模式識(shí)別受體（PRR）在檢測(cè)到病原體來(lái)源或內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)時(shí)組裝而成的先天免疫信號(hào)平臺(tái)。

然而，自從發(fā)現(xiàn)了 gasdermin 這一類(lèi)能引發(fā)細(xì)胞焦亡的成孔蛋白家族以來(lái)，人們認(rèn)識(shí)到細(xì)胞焦亡也可由許多其他獨(dú)立于炎性小體激活的信號(hào)通路所誘導(dǎo)。這推動(dòng)了細(xì)胞焦亡研究的迅速擴(kuò)展，揭示了這種細(xì)胞死亡形式在免疫、發(fā)育和癌癥方面的重要作用。

在這篇綜述中，Petr Broz教授總結(jié)了細(xì)胞層面誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的機(jī)制及其在疾病中的作用，特別關(guān)注了近期有關(guān)調(diào)控 gasdermin 激活以及細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的分子機(jī)制的新見(jiàn)解。

細(xì)胞焦亡研究史上的關(guān)鍵事件

炎性小體激活的細(xì)胞焦亡過(guò)程中的事件序列

哺乳動(dòng)物gasdermin的激活

在 GSDMD 或 NINJ1 水平上抑制細(xì)胞焦亡

自從細(xì)胞焦亡被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，在理解誘導(dǎo)這種細(xì)胞死亡形式的分子機(jī)制及其在健康和疾病中的作用方面取得了重大進(jìn)展。 gasdermin 作為細(xì)胞焦亡執(zhí)行者的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)改變了這一領(lǐng)域，使人們得以了解細(xì)胞如何發(fā)生焦亡，并為探索 gasdermin 和細(xì)胞焦亡在各種疾病中的重要性提供了遺傳學(xué)研究的可能。這些研究表明，焦亡性細(xì)胞死亡是一種生理上重要的過(guò)程，對(duì)于宿主抵御多種病原體至關(guān)重要。然而，也已清楚的是，當(dāng)細(xì)胞焦亡不受控制地發(fā)生時(shí)（例如在炎性小體病中）會(huì)對(duì)宿主造成極大的危害，這凸顯了制定調(diào)控細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)策略的必要性。

為解決這一問(wèn)題，需要進(jìn)一步研究來(lái)探究細(xì)胞如何控制 gasdermin 的激活，尤其是通過(guò)翻譯后修飾和其他調(diào)控 gasdermin 與膜相互作用及孔隙形成的機(jī)制。了解這些過(guò)程可能會(huì)揭示出阻止細(xì)胞焦亡的新策略。此外，研究應(yīng)側(cè)重于開(kāi)發(fā)抑制劑或拮抗性抗體。這些已顯示出前景，例如抗 GSDMD 納米抗體能夠減少細(xì)胞中的細(xì)胞焦亡，抗 NINJ1 抗體能夠減輕肝損傷模型中的炎癥。在已證實(shí) gasdermin 參與其中的疾病模型中進(jìn)一步驗(yàn)證這些方法至關(guān)重要。鑒于 gasdermin 在炎癥和細(xì)胞死亡中發(fā)揮的多方面作用，開(kāi)發(fā)新的方法來(lái)調(diào)節(jié)其活性無(wú)疑將在未來(lái)幾年內(nèi)成為研究的活躍領(lǐng)域。

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01107-6